北京
2019冠狀病毒病（COVID-19）是由SARS?CoV?2病毒感染引起。人群流行病學研究顯示，SARS?CoV?2 感染與突發性感音神經性耳聾（SSNHL）存在關聯。Kim等研究者的研究指出，青壯年在感染SARS?CoV?2后出現聽力損失與突發性感音神經性耳聾的風險顯著升高。這類聽力損傷的發生可能與SARS?CoV?2 病毒對聽覺系統的損害相關。部分感染SARS?CoV?2患者的聽力損失會發展為永久性耳聾，該癥狀可被視為 “長期新冠”（Long COVID）的表型，即SARS?CoV?2感染后急性期后遺癥的范疇。在臨床實踐中，針對SARS?CoV?2感染相關聽力損失，通常沿用突發性耳聾的治療方案，即使用糖皮質激素以減輕內耳炎癥反應。然而，這類治療的效果并不理想。因此，深入探索SARS?CoV?2感染對內耳的影響及其潛在機制具有至關重要的意義。
SARS?CoV?2感染可造成多組織損傷，相關機制已在小鼠模型中得到廣泛研究。肺是SARS?CoV?2主要的靶器官。研究表明，SARS?CoV?2病毒刺突蛋白（Spike）可與人體血管緊張素轉化酶2（hACE2）結合，介導病毒進入Ⅱ型肺泡上皮細胞。病毒進入細胞后激活Ⅰ型干擾素信號通路，伴隨肺部單核細胞、中性粒細胞與活化T細胞大量浸潤，肺組織中促炎細胞因子與趨化因子水平顯著升高，最終引發嚴重間質性肺炎與肺實變。另有研究顯示，在感染動物腦組織中可穩定檢測到SARS?CoV?2 RNA，提示病毒可在肺外組織如中樞神經系統中復制。但基于hACE2-轉基因小鼠模型的研究發現，肺部感染后會出現腦微血管損傷，而腦內病毒載量相對較低。這表明，腦部損傷更可能源于病毒感染引發的全身性炎癥反應，間接破壞血腦屏障并加重神經炎癥，而非病毒經血行途徑直接侵入神經系統。
近期研究表明，在奧密克戎變異株感染后繼發分泌性中耳炎患者的中耳積液中，可檢測到SARS?CoV?2；并且病毒可在中耳積液中長期滯留。但截至目前，尚無研究證實 SARS?CoV?2能否感染內耳，其感染途徑尚未闡明。
近日，華中科技大學孫宇唯一通訊在Cell Reports在線發表題為SARS-CoV-2 directly infects the inner ear and causes hearing dysfunction的研究論文。使用4種SARS-CoV-2毒株（原始株、Delta株、BA.1株和BA.2株）對K18-ACE2小鼠進行鼻內感染，證實：新冠病毒（SARS-CoV-2）可直接入侵內耳，靶向損傷螺旋神經節（SGNs），并通過刺突蛋白介導的應激顆粒調控異常而非炎癥通路導致SGNs細胞凋亡，最終引起聽力障礙，為新冠相關聽力損失的臨床治療提供關鍵理論依據。
實驗選用原始株、Delta、BA.1、BA.2四種SARS?CoV?2毒株，經鼻感染 K18?ACE2小鼠，5 天即可在內耳耳蝸組織中檢測到高載量SARS?CoV?2病毒 RNA 和病毒衣殼蛋白（Spike、NP） ，證明SARS?CoV?2可直接侵入內耳并高效復制。SARS?CoV?2病毒特異性靶向耳蝸SGNs，造成神經細胞變性、數量顯著減少；內耳毛細胞、血管紋等結構無明顯損傷，損傷模式高度特異。內耳未檢測到 IL?6、IL?2 等炎癥因子顯著升高， 未觀察到炎癥因子風暴 。SARS?CoV?2 病毒感染 SGNs 后，過表達Spike進而抑制mTOR信號通路，mTOR抑制因子Deptor上調、mTOR復合物組分Rictor、Mtor表達及下游p-S6K1、p-4EBP1磷酸化水平顯著降低，導致細胞翻譯過程受阻、自噬功能被抑制。神經元細胞應激反應紊亂，G3BP1陽性應激顆粒大量形成、無法正常降解，細胞內出現異常相分離、蛋白聚集、胞內空泡化，最終導致螺旋神經節變性死亡。
本研究探究了4種SARS-CoV-2毒株（原始株、Delta株、BA.1株和BA.2株）感染所致 K18?ACE2 小鼠內耳病理損傷模式及聽力損失機制。 四種毒株均可經鼻感染后直接侵入內耳，靶向損傷螺旋神經節神經元。
SARS-CoV-2感染導致的螺旋神經節神經元丟失并非由病毒誘導的炎癥反應引起，而是感染后病毒融合蛋白Spike的過表達導致宿主神經元細胞mTOR信號通路抑制，進而引起細胞應激顆粒異常聚集和誘發神經元凋亡。
文章來源：BioArtMED
文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726003293
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