北京
*僅供醫學專業人士閱讀參考
你可能聽說過各種稀奇古怪的癌癥，但你大概率沒有聽過心臟癌這一說。雖然從原理上，心臟血管非常豐富、血流循環往復，是非常適合循環腫瘤細胞的土壤，但無論原發性心臟腫瘤還是轉移瘤，發生都相對罕見。
為什么到處亂竄的癌細胞，獨獨在心臟這里吃癟？
今日，發表在《科學》雜志上的一項研究為我們揭開了謎底。研究者們發現，心肌搏動帶來的機械負荷（Mechanical load）是抑制腫瘤生長的關鍵物理因素，這種壓力通過重塑癌細胞的染色質狀態，直接關掉了它們的增殖開關。關鍵的Nesprin?2蛋白介導了這種作用。
大力，真的可以出奇跡??！
心臟腫瘤在臨床上極其罕見，這與心臟作為血液循環中樞、擁有極高血管化程度的生理特征形成了一個長久的科學悖論。
原發性心臟腫瘤在所有哺乳動物中都非常罕見，轉移瘤相對更常見，但心臟轉移灶在臨床上普遍難以發現，許多病例只是尸檢偶得。即使發生轉移，心臟轉移灶也較其他器官更小，且難以深入心肌內部。
為什么心臟對癌細胞有這么強的抵抗力？
心肌的低再生力可能是背后的原因之一，另外一個備受認可的猜測則來自心臟搏動產生的機械壓力。有研究發現，心臟搏動帶來的持續高壓環境能有效抑制癌細胞增殖，當心臟不再跳動，癌細胞的生長速度就會顯著加快。
在本研究中，研究者首先激活了小鼠體內的促癌基因K-Ras突變，并抑制了抑癌基因p53。這使得小鼠體內多個組織和器官癌變，但心臟中卻從未發現腫瘤。
研究者又將小鼠心臟移植到另外受體小鼠的頸部，使其恢復血流灌注但不參與循環泵血，左心室處于卸載（Unloaded）狀態，不產生機械壓力。
研究者直接將肺腺癌細胞注射到心肌內，觀察2周，在小鼠的原生心臟中，癌細胞僅占據了不到20%的面積；但在卸載心臟中，癌細胞大規模增殖，幾乎取代了所有健康心肌，增殖標志物（Ki67、pHH3）比例比原生心臟高出兩倍。
研究者還進一步構建了工程心臟組織，通過金屬支架或鈣離子來調控心肌搏動。試驗結果顯示，機械加壓/跳動顯著抑制了肺癌、結腸癌和黑色素瘤細胞的增殖，癌細胞會顯著傾向于聚集在壓力較低的外層，避開壓力較高的中心區域。
為什么機械壓力能有這么強的抗癌效果呢？
研究者分析了患有肺癌、結腸癌或黑色素瘤且同時發生心臟和心臟外轉移的人類樣本，發現無論原發腫瘤類型如何，心臟轉移灶都表現出獨特的轉錄譜，其中組蛋白去甲基化酶（KDMs）顯著上調。與心臟外腫瘤相比，心臟轉移瘤中的H3K9me3水平較低，且染色質壓縮程度更低。
篩選發現，連接細胞骨架與細胞核的Nesprin-2蛋白是關鍵的力學傳感器。敲低癌細胞的Nesprin-2，癌細胞即便在生理壓力下也會恢復增殖能力，形成巨大腫瘤。
也就是說，心臟跳動產生的機械壓力通過 Nesprin-2傳導至癌細胞核，誘導H3K9去甲基化并降低染色質壓縮度，從而選擇性地開啟抑制細胞周期的基因通路，最終遏制了腫瘤在心臟中的擴張。
研究者猜測，高血壓等增加心臟壓力的疾病，或許意外起到了針對心臟腫瘤的“病理性保護”作用。利用機械力抑癌這個機制，或許我們也能對皮膚癌、乳腺癌等淺表腫瘤多一種武器。
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參考資料：
[1]Giulio Ciucci et al.,Mechanical load inhibits cancer growth in mouse and human hearts. Science392, eads9412(2026). DOI:10.1126/science.ads9412
本文作者丨代絲雨
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