近日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心曾安、復(fù)旦大學(xué)羅哲、同濟大學(xué)杜美蓉團隊一項發(fā)表于國際知名期刊《Cell Stem Cell》的最新研究在心臟生理與疾病模型領(lǐng)域的引起了重大關(guān)注。研究團隊成功構(gòu)建了首個能夠模擬人類心臟起搏器系統(tǒng)神經(jīng)支配與成熟過程的三維體外模型——人類多能干細胞衍生的竇房結(jié)-心叢組裝體。該研究不僅填補了人類神經(jīng)-心臟起搏器相互作用體外研究模型的空白，更為心律失常等疾病的機理研究與藥物開發(fā)提供了革命性的平臺。

圖形摘要

研究背景：心臟“司令部”與“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的缺失模型

心臟的節(jié)律性跳動始于竇房結(jié)（SAN）產(chǎn)生的電脈沖，并由心臟內(nèi)在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（心叢）精細調(diào)控。盡管這一“司令部”與“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的協(xié)同作用對維持正常心律至關(guān)重要，但長期以來，科學(xué)界缺乏能夠真實再現(xiàn)人類神經(jīng)-竇房結(jié)相互作用的體外研究系統(tǒng)，嚴重制約了對相關(guān)疾病機制的理解與治療策略的開發(fā)。

技術(shù)突破：構(gòu)建“三位一體”的類器官組裝體

為解決這一難題，研究團隊創(chuàng)新性地將三種由人類多能干細胞分化而來的類器官進行整合：

• 竇房結(jié)節(jié)律類器官：模擬人類心臟的天然起搏點。

• 心臟神經(jīng)節(jié)叢類器官：模擬調(diào)控心律的內(nèi)在心臟神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

• 心房樣心臟類器官：模擬接受起搏信號的心房組織。

通過將這三種類器官融合成一個三重組裝體，研究人員首次在體外重建了從起搏器到心房組織的完整信號傳導(dǎo)路徑，實現(xiàn)了對“神經(jīng)-起搏器-心房”耦合系統(tǒng)的全功能模擬。

核心發(fā)現(xiàn)：揭示神經(jīng)信號驅(qū)動起搏器成熟的關(guān)鍵通路

該組裝體平臺成功展現(xiàn)出與人類竇房結(jié)高度相似的分子特征、三維結(jié)構(gòu)和電生理活動。利用這一平臺，研究團隊能夠功能性地探究神經(jīng)對竇房結(jié)自主節(jié)律的調(diào)控，甚至模擬疾病狀態(tài)下的傳導(dǎo)功能障礙。

更為重要的是，通過將組裝體的功能分析與人類竇房結(jié)組織的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，研究團隊首次揭示了一個關(guān)鍵的神經(jīng)元至起搏細胞信號程序：由心臟神經(jīng)節(jié)叢類器官分泌的前皂苷蛋白，能夠特異性激活竇房結(jié)中富集的受體GPR37，從而直接促進起搏器細胞的成熟與功能完善。

研究意義與未來展望

該研究標(biāo)志著類器官與組裝體技術(shù)在模擬復(fù)雜器官系統(tǒng)相互作用方面邁出了關(guān)鍵一步，建立的竇房結(jié)-心叢組裝體，是一個強大的人類特異性研究平臺。它不僅能夠用于深入探究心臟起搏器在發(fā)育和疾病過程中的內(nèi)在神經(jīng)調(diào)控機制，還為篩選靶向神經(jīng)-心臟相互作用的新型藥物、開發(fā)個體化的心律失常治療方案提供了重要的工具。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00158-X

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