北京
近日，高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室/中國科學院武漢病毒研究所羅敏華/楊波團隊在PLOS Pathogens期刊發表題為“HCMV pUS2 targets LMAN2L for ERAD-dependent degradation to antagonize cGAS-STING innate immunity” 的研究論文。該研究揭示了人巨細胞病毒（HCMV）編碼的pUS2 蛋白拮抗宿主天然免疫的全新分子機制，闡明了病毒通過劫持內質網相關降解（ERAD）通路靶向并降解新的宿主因子LMAN2L，從而阻斷STING向高爾基體轉運并抑制抗病毒信號通路的激活。該發現揭示了HCMV 免疫逃逸的全新策略。
HCMV屬β-皰疹病毒，全球高流行，在免疫受損/低下人群、免疫發育不成熟的胎兒/新生兒中引發嚴重疾病，其逃逸天然免疫監視的分子機制一直是病毒學領域的研究熱點。cGAS-STING 通路是宿主識別病毒DNA、誘導I 型干擾素應答的核心通路，而HCMV 調控STING 功能的關鍵機制尚未完全闡明。
研究發現，HCMV 感染可通過即刻早期蛋白pUS2，特異性介導宿主因子LMAN2L的泛素化降解。細節機制包括：pUS2作為支架，招募E2泛素結合酶UBE2G2 與E3 泛素連接酶RNF139（也稱TRC8），激活ERAD通路降解LMAN2L。進一步研究表明，LMAN2L 調控STING從內質網向高爾基體轉運的關鍵宿主因子，其降解會阻斷STING的轉運，進而抑制下游TBK1-IRF3信號通路的激活，最終抑制I型干擾素與抗病毒基因表達。該研究首次揭示了LMAN2L在STING轉運中的關鍵作用，為理解HCMV 免疫逃逸提供了新視角，為靶向病毒-宿主互作的抗HCMV 藥物研發提供了全新靶點。
武漢病毒研究所與武漢精密測量院聯合培養博士后周月鵬，廣州市婦女兒童醫療中心副研究員姚永璇，武漢病毒研究所博士生伍錦鵬為本文共同第一作者，武漢病毒所羅敏華研究員，楊波副研究員和復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心程漢副研究員為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金，國家重點研發計劃與博士后基金的資助。
圖1. HCMV-pUS2 拮抗 cGAS-STING 通路的機制示意圖
HCMV 感染時，病毒DNA 被宿主cGAS 識別并生成第二信使cGAMP，激活內質網定位的STING 蛋白。正常情況下，LMAN2L 介導活化的STING 從內質網轉運至高爾基體，招募并激活TBK1，進而磷酸化IRF3，誘導I 型干擾素及干擾素刺激基因（ISGs）表達，啟動抗病毒免疫應答。HCMV-pUS2蛋白招募UBE2G2 與RNF139，通過ERAD 通路介導LMAN2L 的泛素化降解，阻斷STING 的高爾基體轉運，抑制下游天然免疫信號激活，最終實現病毒免疫逃逸。
文章鏈接: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1014246
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
