在小分子藥物研發中，氟元素一直是一個特殊的存在。

它很小，卻常常能帶來顯著影響。一個氟原子的引入，可能改變候選分子的代謝穩定性、親脂性、靶點相互作用和藥代動力學特征；一個含氟基團的選擇，也可能影響分子從早期設計到后續開發的可行性。正因如此，氟化學長期以來都是現代藥物化學中不可忽視的重要工具之一。

近期發表在RSC Advances的一篇綜述再次顯示了這一趨勢。該綜述指出，2025年美國FDA批準的29款小分子新藥中，有14款含有至少一個氟原子，約占48%，為2021—2025年期間的最高比例。這些含氟藥物覆蓋腫瘤、疼痛、免疫、內分泌、感染等多個疾病領域，涉及激酶抑制劑、離子通道阻滯劑、受體調節劑、酶抑制劑和抗感染藥物等多種機制類型。

這一數字并不只是結構統計上的現象。它更像是一個研發信號：在小分子藥物設計越來越強調選擇性、成藥性、組織分布和開發可行性的今天，氟化學仍在持續發揮關鍵作用。

從疼痛到腫瘤：含氟結構進入更多創新藥物的設計中

2025年獲批的含氟小分子藥物中，一個具有代表性的案例是Journavx（suzetrigine）。這是一款選擇性NaV1.8電壓門控鈉通道阻滯劑，用于治療成人中重度急性疼痛。作為非阿片類鎮痛藥物，它的獲批受到廣泛關注，也體現出小分子藥物在疼痛領域探索新機制的持續努力。

在腫瘤治療領域，含氟結構同樣高頻出現。2025年獲批的多款腫瘤小分子藥物都含有氟原子或含氟基團，包括MEK抑制劑mirdametinib、MEK/FAK聯合治療方案中的avutometinib和defactinib、ROS1抑制劑taletrectinib、EGFR抑制劑sunvozertinib，以及menin抑制劑ziftomenib等。對于這類靶向藥物而言，藥物分子往往需要在活性、選擇性、代謝穩定性、組織分布和耐藥突變覆蓋之間取得平衡。含氟結構正是藥物化學家用于精細調控這些性質的重要手段之一。

▲2025年FDA批準的含氟小分子新藥結構一覽（圖片來源：參考資料[1]）

在免疫和炎癥相關疾病中，含氟小分子也展現出持續擴展的應用空間。2025年獲批的BTK抑制劑rilzabrutinib和remibrutinib分別用于免疫性血小板減少癥和慢性自發性蕁麻疹，顯示出BTK靶向機制在非腫瘤疾病中的進一步拓展。與此同時，含氟藥物還出現在乳腺癌內分泌治療、內分泌疾病和神經激肽（NK）相關適應癥中，例如選擇性雌激素受體降解劑imlunestrant、SSTR2激動劑paltusotine，以及NK受體拮抗劑elinzanetant和tradipitant。

抗感染領域也不例外。綜述中提到的zoliflodacin是一款用于治療由淋病奈瑟菌引起的無并發癥泌尿生殖道淋病的藥物。它的出現說明，含氟小分子的價值并不局限于腫瘤或慢性病，也正在參與抗感染創新機制的探索。

這些案例共同指向一個趨勢：氟元素已經不再只是某一類藥物中的常見結構修飾，而是廣泛參與不同疾病領域和不同作用機制的小分子藥物設計。

從“引入氟原子”到“構建復雜含氟分子”

如果進一步觀察這些獲批藥物的結構，可以看到另一個變化：含氟結構正在變得更加多樣。

在早期小分子設計中，芳環單氟取代、三氟甲基等結構已經較為常見。而在2025年獲批的含氟藥物中，除了常見的芳基氟和三氟甲基，還可以看到二氟苯基、三氟甲基芳環、二氟甲氧基、含氟雜芳環等多種結構形式。不同含氟基團在分子中的位置、電子效應和空間效應各不相同，對分子性質的影響也更加精細。

這意味著，氟化學的挑戰正在從“能否引入氟原子”，轉向“能否在合適的位置、以合適的方式、可控地引入合適的含氟基團”。

在實際研發中，這一問題并不簡單。藥物分子通常包含多個官能團，底物結構復雜，反應位點選擇性、官能團兼容性、產物純化、反應安全性和后續放大都可能成為影響項目推進的關鍵因素。尤其是在候選分子優化和工藝開發階段，含氟結構不僅要在藥效和成藥性層面有價值，也必須在合成可行性和開發可持續性上經得起考驗。

換句話說，氟化學的價值，最終需要通過可靠的化學實現路徑轉化為可驗證、可優化、可開發的分子實體。

▲2021—2025年美國FDA批準創新藥中含氟小分子藥物占比（圖片來源：參考資料[1]）

含氟小分子研發對平臺化能力提出更高要求

從藥物研發項目的角度來看，引入氟元素往往伴隨著一系列合成與開發層面的現實問題。

首先，目標分子是否具備可行的合成路線？在早期發現階段，研究人員需要快速獲得不同含氟類似物，用于構建構效關系并評估分子性質。如果含氟砌塊難以獲得，或者關鍵反應條件不穩定，項目探索效率就可能受到影響。

其次，復雜底物能否實現選擇性氟化或后期官能團化？隨著小分子結構復雜度提升，許多項目不再只是從簡單原料出發構建含氟片段，而是希望在相對復雜的中間體或先導分子上進行后期修飾。這對反應選擇性、條件溫和性和官能團兼容性提出了更高要求。

第三，反應能否從小試順利走向更大規模制備？一些含氟反應涉及特殊試劑、氣體、強反應性中間體或安全風險較高的反應條件。如何在效率、安全性和可放大性之間取得平衡，是含氟小分子從發現階段走向開發階段時必須面對的問題。

因此，面向現代小分子藥物研發，氟化學能力已經不再是單一反應能力，而是一個系統化平臺能力：它需要覆蓋含氟砌塊儲備、反應類型拓展、條件篩選與優化、后期官能團化，以及與流動化學、光化學等技術的協同應用。

一體化平臺支持含氟小分子研發

在氟元素持續成為小分子藥物設計重要工具的背景下，藥明康德研發化學服務部（RCS）構建了覆蓋含氟砌塊合成、反應條件篩選與優化、后期官能團化及可放大工藝開發的氟化學平臺，支持從早期發現到工藝開發階段的含氟小分子項目。

依托自2012年以來在氟化學領域積累的項目經驗，藥明康德RCS平臺已覆蓋20余類氟化反應，擁有1萬余種含氟砌塊，并建立了較完善的條件優化體系，可支持脫氧氟化、三氟甲基化、二氟烷基化、三氟甲硫基化等常見含氟官能團的引入，同時，平臺還具備OCF3、N-CF3、SF5等高難度含氟基團的示范性合成經驗，并可根據項目需求開展可行性評估與方法學優化。

對于早期藥物發現項目而言，豐富的含氟砌塊儲備和多樣化反應類型有助于提升分子設計與合成驗證效率，支持研究人員圍繞活性、選擇性、代謝穩定性和藥代動力學特征開展快速探索。對于結構更復雜、反應位點更具挑戰性的項目，系統化的條件篩選和優化能力則有助于提升反應成功率，并為后續路線優化提供更多選擇。

與此同時，藥明康德RCS還通過氟化學與流動化學、光化學等技術的協同，提高復雜底物和位阻底物反應的安全性、效率與可放大性。對于部分涉及高反應活性試劑、放熱過程或特殊反應條件的含氟轉化，流動化學等技術可為反應控制和安全放大提供更多可能性。這種跨技術平臺的協同，也使氟化學能力不只服務于單個反應步驟，而是能夠更系統地支持含氟小分子的設計、合成、優化和開發。

小原子背后的大挑戰

從2025年FDA批準的小分子新藥可以看到，氟化學仍在持續塑造小分子藥物創新的方向。一個氟原子的引入，可能服務于活性、選擇性、穩定性或藥代性質的優化；而這些設計目標能否真正實現，則取決于背后化學能力的深度與系統性。

隨著藥物研發不斷面對更加復雜的靶點、更高的成藥性要求和更快的項目推進節奏，氟化學的價值也將超越單一結構修飾本身。它不僅關乎如何設計一個含氟分子，更關乎如何高效、可靠、可持續地將這一設計轉化為真實可開發的候選分子。

在這一過程中，覆蓋砌塊、反應、篩選、后期修飾和工藝開發的系統化氟化學平臺，將繼續成為支持小分子藥物創新的重要力量。作為創新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德將持續通過獨特的“CRDMO”業務模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來突破性創新療法。

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參考資料：

[1] Mishra et al., (2026). Fluorine-containing FDA-approved small-molecule drugs in 2025: significance, synthetic insights, and therapeutic applications. RSC Adv., Doi: 10.1039/d6ra01711h

[2] Fluorine Chemistry Platform. Retrieved April 28, 2026, from https://rcs.wuxiapptec.com.cn/wp-content/uploads/RCS_Fluorine-Chemistry_20251217.pdf

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