浙江
食管癌是全球第七大常見癌癥，其中食管鱗狀細胞癌（ESCC）因多發于食管中上段，手術難度大，且對免疫治療和放化療反應不佳，患者預后往往較差。近年來，腸道微生物與癌癥的關系備受關注，而口腔作為食管“上游”的微生物庫，卻常被忽略。我們每天分泌的1-1.5升唾液，不僅沖刷食管，更攜帶著口腔微生物及其代謝物直達食管黏膜。盡管已有研究發現食管癌患者的口腔菌群存在紊亂，但究竟是哪些微生物、通過什么方式影響了腫瘤命運，這一因果關系始終懸而未決。
近日，南京大學醫學院附屬金陵醫院心胸外科易俊團隊、重癥醫學科李維勤團隊與腫瘤科林鳳青團隊合作，在國際頂級期刊《自然·通訊》（Nature Communications）發表題為“Valeric acid from oral microbiome suppresses esophageal cancer growth by disrupting eEF1A1 - mediated translational output”的研究論文，首次揭示食管癌患者口腔中富集的韋榮球菌，其代謝產物戊酸竟能通過抑制蛋白質翻譯過程，發揮強大的抗腫瘤作用。
研究團隊首先發現，食管癌患者的口腔菌群結構與健康人截然不同，韋榮球菌的豐度顯著增加。為排除腸道菌群的干擾，研究者設計了一種局部口腔抗生素涂抹法，成功在不影響腸道菌群的情況下重塑小鼠口腔菌群。令人意外的是，口腔菌群被破壞后，小鼠食管腫瘤反而加速生長，提示原本存在的某些口腔微生物可能具有抑癌作用。進一步實驗證實，只有食管癌患者口腔菌群的厭氧培養上清液，能特異性殺傷食管癌細胞，而對正常食管上皮細胞無害。這種殺傷作用與韋榮球菌的豐度密切相關，高豐度韋榮球菌患者的菌群上清液細胞毒性更強。
通過代謝組學分析，研究團隊從數百種差異代謝物中鎖定了一個關鍵分子——戊酸。在食管癌患者唾液中，戊酸水平顯著高于健康人，且隨著韋榮球菌培養時間延長而持續累積。結構相似的短鏈脂肪酸如乙酸、丙酸、丁酸均無此效果，而戊酸在50-100微摩爾濃度下即可重現韋榮球菌的抑癌作用。動物實驗進一步證實，口服韋榮球菌或飲水補充0.1%戊酸，均能顯著抑制小鼠食管腫瘤的生長。
機制研究表明，食管癌細胞高表達單羧酸轉運蛋白MCT1，使其更易攝取戊酸。進入細胞后，戊酸直接結合到真核翻譯延伸因子eEF1A1的GTP結合口袋，阻斷其GTP酶活性。這一靶向作用導致核糖體翻譯全面癱瘓，細胞內新生蛋白合成驟減，錯誤折疊蛋白堆積，內質網應激和自噬空泡大量出現，最終引發癌細胞死亡。有趣的是，戊酸對正常細胞的殺傷力極弱，這主要得益于正常細胞較低的MCT1表達水平。
在治療潛力評估中，戊酸對來自免疫治療和放化療雙重耐藥的食管癌患者腫瘤組織構建的PDX模型，同樣顯示出顯著的抑制效果。單細胞測序分析揭示，戊酸不僅直接抑制癌細胞，還重塑了腫瘤相關成纖維細胞的活化狀態，減少了促癌的細胞外基質信號通路。為期三個月的長期安全性實驗顯示，戊酸對小鼠主要器官未造成損傷，也未影響生殖功能，初步表明其良好的生物安全性。
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