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中國之聲持續(xù)發(fā)力

撰文：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

接續(xù)上篇，紀(jì)立農(nóng)教授團(tuán)隊(duì)在ADA 2025上的另外5項(xiàng)研究成果同樣看點(diǎn)十足。“醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道”下篇聚焦三大臨床熱點(diǎn)：肥胖如何精準(zhǔn)治？《柳葉刀》提出的“臨床肥胖”新定義在CHARLS、ELSA、NHANES三個隊(duì)列中驗(yàn)證，預(yù)測心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)的能力顯著優(yōu)于傳統(tǒng)定義——尤其是心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)HR達(dá)3.14。更重要的是，紀(jì)立農(nóng)團(tuán)隊(duì)首次在中國肥胖人群中以病理生理表型（腦饑餓型、胃腸饑餓型、情緒饑餓型、低代謝型）指導(dǎo)GLP-1RA治療，12個月平均體重下降15.1%，且各表型改善機(jī)制各異，真正做到“同藥異效，精準(zhǔn)靶向”。此外，基于Transformer的T-PDM-CVD模型，僅用常規(guī)基線變量就能同時預(yù)測糖尿病前期人群未來10年的糖尿病和心血管病風(fēng)險(xiǎn)，外部驗(yàn)證AUC分別達(dá)到0.81和0.75。還有CGM揭示的腎上腺皮質(zhì)功能不全患者隱匿性低血糖、早發(fā)2型糖尿病體成分聚類分析，以及1型糖尿病免疫代謝圖譜——內(nèi)容豐富，不容錯過。

六、基于Transformer模型的糖尿病前期人群2型糖尿病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合預(yù)測（1153-OR）

作者：王頌，孟曠宇，胡偉，劉翔宇，黃齊，紀(jì)立農(nóng)，吳壽嶺，鄒顯彤

★研究背景：

本研究旨在開發(fā)并驗(yàn)證一種基于Transformer架構(gòu)的雙頭預(yù)測模型，用于同時評估糖尿病前期人群未來10年2型糖尿病（T2D）和心血管疾病（CVD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)更全面、精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層。

★研究方法：

本研究納入開灤隊(duì)列中18,848例糖尿病前期人群用于模型構(gòu)建及內(nèi)部驗(yàn)證，并在英國生物樣本庫（UKB）中46,828例糖尿病前期人群進(jìn)行外部驗(yàn)證。基于transformer模型，本研究構(gòu)建T-PDM-CVD（Transformer model for diabetes and CVD progression）模型，納入16項(xiàng)基線變量，包括人口學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。模型性能從判別能力、校準(zhǔn)能力及臨床實(shí)用性三個方面進(jìn)行綜合評估。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）評價(jià)模型區(qū)分能力，利用校準(zhǔn)曲線評估預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致性，并通過決策曲線分析評價(jià)模型在不同閾值概率下的凈獲益，并評估該模型對危險(xiǎn)分層的效果。

★研究結(jié)果：

本研究采用Transformer模型進(jìn)行預(yù)測分析，在12組不同參數(shù)設(shè)置中比較模型表現(xiàn)，并根據(jù)內(nèi)部驗(yàn)證集的AUC篩選出最佳模型，構(gòu)建最終T-PDM-CVD模型。在內(nèi)部驗(yàn)證中，T-PDM-CVD模型對T2D和CVD的預(yù)測AUC分別為0.72（95%CI：0.70-0.73）和0.64（95%CI：0.63-0.65）；在外部驗(yàn)證中，模型表現(xiàn)進(jìn)一步提升，T2D和CVD的AUC分別為0.81（95%CI：0.80-0.82）和0.75（95%CI：0.74-0.76），顯示出良好的泛化能力。校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)一致性較好，決策曲線分析表明該模型在較寬閾值范圍內(nèi)具有較好的臨床獲益。

在外部驗(yàn)證隊(duì)列中，基于模型預(yù)測的T2D與CVD風(fēng)險(xiǎn)，對UKB中糖尿病前期個體進(jìn)行二維風(fēng)險(xiǎn)分層（2×2分組）。與低T2D-CVD風(fēng)險(xiǎn)組相比，單純高T2D風(fēng)險(xiǎn)組發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)最高（HR=3.31，95%CI：3.13-3.50），單純高CVD風(fēng)險(xiǎn)組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)最高（HR=1.93，95%CI：1.77-2.10）。雙高風(fēng)險(xiǎn)組在T2D及CVD方面均呈風(fēng)險(xiǎn)升高，提示該模型能夠有效識別不同疾病風(fēng)險(xiǎn)特征的亞群人群。

★研究結(jié)論：

T-PDM-CVD模型在輸入常規(guī)基線變量的情況下可同時預(yù)測糖尿病前期人群未來T2D與CVD風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合預(yù)測，具有良好的判別能力、校準(zhǔn)能力及臨床應(yīng)用價(jià)值。該模型操作簡便、預(yù)測快捷，可用于門診及體檢場景中的糖尿病早期風(fēng)險(xiǎn)識別，輔助精準(zhǔn)分層管理和個體化干預(yù)。

七、基于病理生理的肥胖表型的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）的療效與安全性評估（2610-P）

作者：王依然，林矗，蔡曉凌，紀(jì)立農(nóng)

肥胖是一種高度異質(zhì)性疾病，基于病理生理機(jī)制的肥胖分型雖已納入指南，但針對中國人群、以表型為導(dǎo)向評估GLP-1RA療效與安全性的研究仍為空白。

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，納入845例計(jì)劃接受GLP-1RA治療的肥胖患者，依據(jù)核心病理生理特征將其分為腦饑餓型、胃腸饑餓型、情緒饑餓型、低代謝型四大表型，以治療12個月體重下降百分比為主要終點(diǎn)，并評估饑餓評分、抑郁評分、身體成分、代謝指標(biāo)等多維次要終點(diǎn)，監(jiān)測藥物不良事件。

★研究結(jié)果顯示：

GLP-1RA在四種表型中均實(shí)現(xiàn)了相近且顯著的減重效果，平均體重較基線下降15.1%，證實(shí)了該藥物在中國肥胖人群中穩(wěn)定可靠的減重能力。更具臨床價(jià)值的是，藥物對核心病理生理缺陷的改善呈現(xiàn)出鮮明的表型特異性，與各型核心發(fā)病機(jī)制高度契合：腦饑餓型患者餐后30分鐘饑餓評分降幅最大，提示中樞饑餓感知的改善；腦饑餓型與胃腸饑餓型的餐后120分鐘饑餓感改善優(yōu)于低代謝型，提示對外周飽腹感信號的更強(qiáng)調(diào)控；情緒饑餓型患者的抑郁評分降幅明顯高于腦饑餓型與低代謝型，在減重的同時伴隨更明顯的情緒狀態(tài)改善。安全性方面，各表型不良事件均以輕度胃腸道反應(yīng)為主，組間無顯著差異，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率極低。

★研究提示：

GLP-1RA可針對性地糾正不同表型的病理生理缺陷，實(shí)現(xiàn)殊途同歸的減重療效。該結(jié)果為以病理生理表型為指導(dǎo)的肥胖精準(zhǔn)管理模式提供了循證依據(jù)，支持臨床醫(yī)生根據(jù)患者表型特征制定個體化GLP-1RA治療策略。

八、連續(xù)葡萄糖監(jiān)測揭示糖皮質(zhì)激素替代治療腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的血糖波動特征（1915-P）

作者：張瑞，任倩，劉蔚，周翔海，韓學(xué)堯，紀(jì)立農(nóng)

腎上腺皮質(zhì)功能不全患者需終身接受糖皮質(zhì)激素替代治療，低血糖是該病典型臨床表現(xiàn)，但長期激素替代能否恢復(fù)人體生理性血糖節(jié)律，用藥方案與血糖波動的關(guān)聯(lián)尚不明確。

本研究納入27 例激素劑量穩(wěn)定超過 1 個月的腎上腺皮質(zhì)功能不全患者，并匹配 54 名年齡、性別、BMI 一致的健康對照人群，采用盲法開展為期 14 天的連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM），系統(tǒng)分析全天、晝夜及三餐時段的血糖達(dá)標(biāo)時長占比（TIR）、高低血糖時長占比（TAR、TBR）、血糖波動系數(shù)等多項(xiàng)核心指標(biāo)，同時探究激素用藥頻次、藥物種類、發(fā)病病因?qū)ρ亲V的影響。

★研究結(jié)果顯示：

即便接受生理劑量糖皮質(zhì)激素替代治療，腎上腺皮質(zhì)功能不全患者仍存在顯著異常的血糖波動模式：夜間無癥狀低血糖多見，午餐、晚餐后高血糖時長明顯增加，全天TIR減少，血糖波動幅度、變異系數(shù)均顯著高于健康人群。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，每日兩次激素給藥較每日單次給藥更利于平穩(wěn)午餐時段血糖；氫化可的松治療患者早午餐時段高血糖風(fēng)險(xiǎn)高于潑尼松使用者；免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）誘發(fā)的腎上腺皮質(zhì)功能不全患者，早、晚餐時段血糖水平與血糖波動幅度顯著更高。研究發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全患者低血糖多無自覺癥狀，常規(guī)檢測極易漏診。

★研究指出：

連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測能夠精準(zhǔn)捕捉腎上腺皮質(zhì)功能不全患者隱匿的無癥狀低血糖與餐后血糖異常，揭示不同激素用藥方案、不同病因患者的血糖差異特征。未來可基于CGM監(jiān)測數(shù)據(jù)，為這類特殊人群的個體化用藥優(yōu)化與血糖管理提供了全新的臨床依據(jù)。

九、早發(fā)新診斷2型糖尿病患者的體成分聚類分析與多基因風(fēng)險(xiǎn)評分研究（2601-P）

作者：張瑞，任倩，巴天皓，韓學(xué)堯，紀(jì)立農(nóng)

早發(fā)新診斷2型糖尿病患者在體成分上存在顯著異質(zhì)性，本研究旨在通過聚類分析識別該人群的體成分表型，并探究不同表型間臨床代謝指標(biāo)及多基因評分的差異。

研究納入START隊(duì)列（早發(fā)初診糖尿病研究）中的256名患者，均為≤40歲的早發(fā)初診2型糖尿病患者，其中男性174名、女性82名。研究采用生物電阻抗分析法測量患者體成分，以體重指數(shù)（BMI）、體脂率（BFP）、骨骼肌指數(shù)（SMI）為核心指標(biāo)，通過K-means聚類分析方法對患者的體成分進(jìn)行分類。對比不同體成分分型患者的臨床特征，并分析2型糖尿病聚類特異性多基因評分（pPS）在各分型間的差異。

★研究結(jié)果顯示：

男女患者中均識別出5種不同的體成分表型，分別為：聚類1（超重肌多脂少型）、聚類2（相對正常體重型）、聚類3（超重脂多肌少型）、聚類4（肥胖型）、聚類5（重度肥胖型）。臨床特征方面，男女患者中，聚類5（重度肥胖型）均表現(xiàn)出最高的血壓、空腹胰島素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿酸、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及瘦素水平；聚類2（相對正常體重型）則呈現(xiàn)最理想的代謝狀態(tài)，甘油三酯（TG）、尿酸（UA）、空腹胰島素、瘦素水平及HOMA-IR均最低。遺傳易感性方面，包括肥胖、體脂及脂肪營養(yǎng)不良相關(guān)的聚類特異性多基因評分（pPS）在各體成分分型間均無顯著差異。

★研究結(jié)論表明：

早發(fā)初診2型糖尿病患者可分為不同的體成分表型，且各表型間代謝特征差異顯著；該人群的體成分表型與遺傳易感性無明顯關(guān)聯(lián)，提示環(huán)境因素可能對該人群的肥胖發(fā)揮更重要的作用，而環(huán)境因素通常具有可逆性，為該類患者個體化干預(yù)的必要性提供了依據(jù)。

十、1型糖尿病免疫表型-代謝特征圖譜——一項(xiàng)橫斷面研究（2424-P）

作者：楊文楓，林矗，蔡曉凌，李宗霖，呂芳，楊文嘉，張明霞，李娟，殷賽，霍勇然，紀(jì)立農(nóng)

本研究旨在探索1型糖尿病患者外周血各免疫細(xì)胞亞群水平與臨床指標(biāo)之間的關(guān)系。研究共納入192名患者，大部分患者存在Th1、Th17等促炎細(xì)胞亞群水平的升高，以及Th2、Tregs等抑炎細(xì)胞亞群的降低。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高齡與Th1細(xì)胞上升、Tregs細(xì)胞下降顯著相關(guān)（P<0.05），更高的濾泡輔助T細(xì)胞（pTfh）水平與更高的胰島素抗體（IAA）陽性率（OR=1.43, 95% CI: 1.05-1.96）、更高的陽性抗體數(shù)量（OR=1.53, 95% CI: 1.11-2.13）顯著相關(guān)，HbA1c≥7.0%的患者中Th17細(xì)胞水平升高的比例顯著高于HbA1c<7.0%的患者（40.4% vs 31.7%）。

小結(jié)

下篇最核心的臨床啟示有三點(diǎn)：第一，肥胖管理應(yīng)超越BMI ，基于病理生理表型選擇 GLP-1RA 可提升個體化治療的精準(zhǔn)度；第二， AI 模型（ Transformer ）可低成本、高效率地在門診或體檢場景中實(shí)現(xiàn)糖尿病前期人群的雙風(fēng)險(xiǎn)分層，高 T2D 風(fēng)險(xiǎn)組糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加 3.3 倍，高 CVD 風(fēng)險(xiǎn)組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加近 2 倍；第三，特殊人群（腎上腺皮質(zhì)功能不全、早發(fā)糖尿病、 1 型糖尿病）的精細(xì)監(jiān)測與分型，恰恰是提升臨床診治水平的關(guān)鍵突破口。上下兩篇完整呈現(xiàn)了紀(jì)立農(nóng)團(tuán)隊(duì)在 ADA 2025 上的學(xué)術(shù)全景，歡迎收藏轉(zhuǎn)發(fā)，也期待大會現(xiàn)場更多精彩數(shù)據(jù)揭曉。

責(zé)任編輯：蕾蕾

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