引言

在EGFR突變（Ex19del/L858R）非小細胞肺癌（NSCLC）治療版圖中，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為一線標準治療，并衍生出多種聯合治療。然而，“如何為不同患者制定合適的治療方案”始終是臨床醫生叩問的核心議題。2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的FLAME研究，為這一議題提供了重要的循證依據。本期，醫脈通特邀中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授、中國醫學科學院腫瘤醫院王志杰教授以及北京大學腫瘤醫院卓明磊教授，深度解讀FLAME研究的臨床指導價值，并剖析晚期EGFRm NSCLC預后不良人群靈活聯合化療方案的臨床應用。

FLAME研究設計與結果

FLAME研究是一項研究者發起的、前瞻性、多中心、隨機研究，旨在評估對于一線使用奧希替尼單藥治療3周后血漿ctDNA EGFRm持續陽性的晚期EGFRm NSCLC患者，聯合使用奧希替尼與卡鉑-培美曲塞（以下簡稱“奧希替尼+化療”） 是否可較奧希替尼單藥改善無進展生存期（PFS）1。該研究共納入80例患者，按照1:1比例隨機分至奧希替尼+化療組或奧希替尼單藥組。

圖1. FLAME研究設計1

兩組患者基線特征基本一致。在主要終點——研究者評估的PFS（RECIST1.1）方面，奧希替尼+化療組的mPFS顯著優于奧希替尼單藥組（23.1個月 vs 12.7個月，p=0.028），疾病進展或死亡風險下降46%（HR=0.54）。在所有預先設定的亞組中，奧希替尼+化療較奧希替尼單藥均顯示出一致的PFS優勢。

圖2. FLAME研究PFS結果1

在總生存期（OS）方面，奧希替尼+化療組尚無法評估（NE），奧希替尼單藥組為30.5個月（HR=0.62），提示奧希替尼+化療可帶來OS獲益的趨勢。此外，奧希替尼+化療組的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及中位緩解持續時間（mDoR）分別為50%、93%以及15.6個月，而奧希替尼單藥組分別為35%、98%以及10.5個月。在安全性方面，奧希替尼+化療組的安全性特征與既往一致，未發現新的安全性信號。

進一步對第3周ctDNA EGFRm持續陽性患者的基因組開展分析，結果顯示第3周ctDNA EGFRm持續陽性與更高的腫瘤內異質性、更頻繁的共突變以及初始奧希替尼暴露后血漿中ctDNA濃度數值更高相關。

研究者點評

2004年學界證實了特異性EGFR突變與EGFR-TKI臨床療效的相關性，由此揭開了NSCLC靶向精準治療的序幕2。歷經二十余年的迭代革新，EGFR-TKI已從第一代發展至第三代，不僅確立了第三代EGFR-TKI作為EGFRm NSCLC一線標準治療的地位，也萌生出以第三代EGFR-TKI為基石的聯合強化策略3,4。日益豐富的治療方案不僅拓展了患者生命的邊界，同時也驅動臨床醫生對于治療的更深思考——如何實現治療的“量體裁衣”，針對預后不良患者群體強化治療，平衡治療獲益與風險？

ctDNA由腫瘤細胞釋放至循環系統，是一種具有獨特優勢的微創、實時動態監測工具。由中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授發起的BENEFIT研究國際上首次前瞻性驗證了基于血漿ctDNA的EGFRm分析可用于篩選一線EGFR-TKI的獲益人群5。隨后，AURA3與FLAURA研究的探索性分析顯示，相較于基線ctDNA EGFRm陰性的EGFRm NSCLC患者，基線ctDNA EGFRm陽性者的mPFS顯著更短（兩項研究p＜0.0001）。此外，無論是奧希替尼治療組亦或是對照組，第3周ctDNA EGFRm持續陽性者的mPFS均低于第3周ctDNA EGFRm清除者6。接連的探索結果引出了一個極具臨床操作性的問題：在治療初期“捕捉”預后不良的高風險人群并及時調整治療策略，能否進一步改善患者獲益？

針對這一重要臨床問題，亟需通過前瞻性臨床研究為臨床實踐提供關鍵性證據，王潔教授在團隊深度耕耘外周血無創動態檢測的系列開創性工作基礎上，結合FLAURA2探索性分析結果——無論患者第3周ctDNA EGFRm狀態如何，奧希替尼+化療均可較單藥組改善EGFRm NSCLC患者mPFS，設計并牽頭開展了國際首個基于動態ctDNA變化指導EGFR-TKI單藥升階為聯合治療的研究者發起的隨機對照研究——FLAME研究7。該研究采用了一個精巧的“篩選-隨機”流程：所有患者先接受3周奧希替尼單藥治療，僅第3周ctDNA EGFRm持續陽性者才會被隨機分配至繼續單藥治療或聯合化療組。從研究結果角度，奧希替尼+化療組的ORR更高，mPFS與mDoR 更長。在安全性方面，奧希替尼+化療的不良反應譜與既往研究一致，整體可控、可管理1。此外，基因組分析結果提示，第3周ctDNA EGFRm持續陽性者具有共突變發生率高等特點，對奧希替尼單藥響應不足，亟需聯合強化治療1。

FLAME研究是王潔教授團隊ctDNA無創檢測指導肺癌治療的系列原創性工作的延續和落地轉化，為基于ctDNA動態變化指導肺癌個體化治療提供了改變臨床實踐的關鍵性證據。該研究結果表明及時“升階”治療可能改善預后不良患者的生存獲益，也初步闡明治療動態調整模式的可行性。雖然ctDNA檢測從科研走向臨床實踐仍面臨多種挑戰8,9，如檢測技術靈敏度與特異性不足、無標準cut-off值以及成本高昂等，但相信其終將在不遠的將來被一一攻克。

展望未來，期待有更大規模的循證醫學證據夯實以FLAME研究為代表的治療動態調整模式的可行性，推動EGFRm NSCLC治療從“靜態分型”到“動態分層”，同時將這一靈活的治療模式拓展其他疾病領域，真正實現“量體裁衣，適時升階”的個體化管理。

專家簡介

王潔 教授

• 中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任，協和醫學院長聘教授

• 中國醫學科學院腫瘤醫院院長助理, 中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院總院長主任醫師，博士生導師

• 2021年何梁何利基金科學技術與進步獎獲得者

• 國家“杰出青年”基金獲得者

• IASLC國際肺癌研究協會理事會成員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長

• 中國醫師協會腫瘤多學科專委會主任委員

• CSCO非小細胞肺癌專家委員會主任委員

• 中華醫學會腫瘤分會副主任委員

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會副主任委員

• 榮獲國家科技進步二等獎（第一完成人），吳階平醫藥創新獎，全國創新爭先獎，中國青年女科學家獎等

王志杰 教授

• 王志杰，國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師，內科胸部腫瘤病區主任，北京協和醫學院博士生導師，研究員

• 教育部長江學者特聘教授、國家萬人青拔

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事，CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• 中國抗癌協會小細胞肺癌專委會副主任委員

• 中國醫師協會腫瘤分會肺癌學組副組長

• 中國罕見病聯盟罕見腫瘤分會副主任委員

• 中華醫學會腫瘤分會青委

• 北京整合醫學會胸部腫瘤轉化醫學分會主任委員

• The Global Multidisciplinary Practice Standards Committee of IASLC Committee Member

• 國家藥監局藥審中心專家

• 以通訊作者（含共同）在CA-cancer J Clin、Cancer Cell、JAMA Oncol等雜志發表論文。

• 牽頭主持國家重大新藥創制項目、國家自然科學基金重大研究計劃重點項目、國家科技重大專項四大慢病項目、科技部重點研發計劃等。

• 獲國家科技進步獎二等獎，教育部“高等學校科技進步獎”一等獎，第八屆樹蘭醫學青年獎等。

卓明磊 教授

• 北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內科 主任醫師

• 中國抗癌協會肺部腫瘤整合康復專委會副秘書長

• 中國醫藥教育協會腫瘤化療專業青委會秘書長

• 北京醫學獎勵基金會肺癌專業青委會副秘書長

• 北京健康促進會肺癌診療專家委員會副主任委員

• 中國老年學學會老年腫瘤專業委員會執行委員

• 中國人體健康科技促進會腫瘤化療專委會常委

• 人民衛生出版社《腫瘤綜合治療電子雜志》編委

• 中山大學腫瘤防治中心《癌癥》雜志編委

• 《Frontiers in Oncology》審稿編委

• 美國MD 安德森癌癥中心訪問學者

參考文獻：（向上滑動閱覽）

1. Zhijie Wang, Minglei Zhuo, Jia Zhong, et al. Osimertinib with/without chemotherapy in patients with persistent ctDNA EGFR mutant (EGFRm) NSCLC at 3 weeks after 1L osimertinib: A randomized phase II study (FLAME study). 2026ASCO.LBA101.

2. Naidoo J, Niroula A, Uprety D, et al. 50 Years of Progress in NSCLC: A New Fellow's Guide in the Clinic. J Thorac Oncol. 2025;20(10):1392-1422.

3. CSCO非小細胞肺癌診療指南（2026版）

4. J?nne PA, Planchard D, Kobayashi K, et al. Survival with Osimertinib plus Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026;394(1):27-38.

5. Wang Z, Cheng Y, An T, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018;6(9):681-690.

6. Gray JE, Ahn MJ, Oxnard GR, et al. Early Clearance of Plasma Epidermal Growth Factor Receptor Mutations as a Predictor of Outcome on Osimertinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer; Exploratory Analysis from AURA3 and FLAURA. Clin Cancer Res. 2023;29(17):3340-3351.

7. P. A. J?nne, K. Kobayashi, J. Robichaux, et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed. AACR Annual Meeting 2024. Abstract CT017.

8. 彭鈺茸,曾月,劉進友,等.微小殘留病灶在非小細胞肺癌中的研究進展與挑戰.中國腫瘤臨床與康復,2026,33(4):203-214.

9. Wang Y, Shao W, Li H, et al. Clinical application of minimal residual disease detection by ctDNA testing in non-small cell lung cancer: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025;14(3):1007-1020.

撰寫：Felicia

審校：Felicia

排版：Evanke

執行：Atai

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