近年來，免疫檢查點治療（immune checkpoint therapy, ICT）徹底改變了癌癥治療格局。以 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫治療藥物，能夠重新激活患者自身免疫系統，使部分黑色素瘤、肺癌、腎癌等惡性腫瘤患者獲得長期生存機會。然而，真正能夠持續從免疫治療中獲益的患者仍然只是少數。越來越多研究發現，腫瘤并不是簡單“躲避”免疫系統，而是在主動重塑整個腫瘤微環境（tumor microenvironment, TME），逐漸形成一種免疫抑制性的“免疫冷腫瘤（immune-cold tumor s ）”狀態。

在這種環境中，抗原呈遞下降、促炎癥信號關閉、免疫抑制通訊持續增強。最終，即使大量 T 細胞進入腫瘤，也難以真正發揮抗腫瘤作用。但問題是：腫瘤究竟是如何變“冷”的？

值得關注的是，2024 年諾貝爾生理學或醫學獎授予了 microRNA 領域的開創性研究工作，凸顯了 miRNA 在生命過程調控中的核心地位。近年來，越來越多研究表明，miRNA 不僅參與腫瘤發生發展，還深度介入免疫細胞分化、炎癥反應及腫瘤免疫逃逸等關鍵過程。然而，miRNA 如何系統性重塑腫瘤免疫微環境，并推動免疫治療耐藥形成，仍缺乏深入機制研究。

近日，美國加州大學圣地亞哥分校（UC San Diego） Tariq M. Rana 課題組，在 Nature Communications 發表題為 microRNA-25 drives immune checkpoint therapy resistance by repressing innate and humoral immunity via Syndecan-3 的研究論文。該研究揭示， 一種名為 microRNA-25（miR-25）的小 RNA 分子，是驅動免疫冷腫瘤形成的重要“操盤手”。研究發現，腫瘤細胞中的 miR-25 能夠通過經典 miRNA 沉默機制抑制膜蛋白 Syndecan-3（SDC3）表達，從而限制抗原呈遞、補體激活及炎癥反應，最終推動腫瘤形成免疫抑制性的“冷”微環境。更重要的是，miR-25 的作用并不僅局限于腫瘤細胞本身，而是系統性重塑腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、癌相關成纖維細胞（CAF）以及補體系統之間的免疫通訊網絡。

miR-25缺失顯著增強PD-1免疫治療效果

研究 團隊 首先利用 B16 黑色素瘤、 MC38 結腸 癌及 4T1 乳腺癌三種小鼠同系移植瘤模型，系 統 研究 miR-25 在免疫治 療 中的功能 。 通 過 CRISPR-Cas9 技 術 敲除 Mir25 后，研究人 員發現 ：在未接受免疫治 療 條件下， miR-25 缺失 對腫 瘤 細 胞體外增殖及體內生 長 影響有限；然而，在 PD-1 抑制劑 治 療 條件下， miR-25 缺失 腫 瘤表 現 出 顯 著更 強 的治 療 敏感性， 腫 瘤 負 荷明 顯 降低，小鼠生存 顯 著延 長 。 分析 TCGA 黑色素瘤患者數據后 發現 ， miR-25 低表達患者 總 體生存期更 長 ，提示 miR-25 可能廣泛參與 腫 瘤免疫抑制 過 程 。

單細 胞 測 序揭示 miR-25 重塑 腫 瘤免疫生 態

為 了解析 miR-25 調 控 腫 瘤免疫微 環 境（ tumor microenvironment, TME ）的機制，研究 團隊對 MC38 腫 瘤 進 行了 單細 胞 RNA 測 序（ scRNA-seq ） 。 結果發現，miR-25缺失后，腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages, TAMs）發生明顯重塑。原本偏向免疫抑制狀態的巨噬細胞群被重新“激活”， 具有抗原呈遞與炎癥激活特征的 TAM 亞群顯著增強，而免疫抑制相關 TAM 狀態則明顯減弱 。與此同時，研究人員發現，腫瘤中的癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs ）并非只是 “ 支架 ” 結 構，而是在主 動 參與免疫 調 控。 miR-25 缺失后， CAFs 中的 經 典 補 體通路被 顯 著激活，包括 C1s1 、 C3 和 C4b 等 補 體分子表達明 顯 升高，并推 動 CAF 向炎癥型 CAF （ iCAF ）狀 態轉 化 。 研究人 員發現 ， miR-25 缺失后，整個 腫 瘤微 環 境逐 漸 從 “ 免疫抑制型 ” 轉變為 更容易激活免疫系 統 的 “ 炎癥激活型 ” 狀 態 。 這 些 結 果表明， miR-25 的作用不 僅 局限于 腫 瘤 細 胞本身，更是重塑了整個 腫瘤微環境 。

miR-25 通 過 抑制 Syndecan-3 限制抗 腫 瘤免 疫

為 了 尋 找 miR-25 的關 鍵 功能靶點，研究 團隊結 合 bulk RNA-seq 、 AGO2-RIP 及 3′UTR 分析，最 終鎖 定膜蛋白 Syndecan-3 （ SDC3 ） 為 miR-25 的重要直接靶基因 。 研究 發現 ，在 IFN-γ 刺激條件下， miR-25 可 顯 著抑制 SDC3 表達，從而限制 腫 瘤微 環 境中免疫 細 胞 對腫 瘤 細 胞的 識 別 。相反，當 miR-25 缺失后， 腫 瘤中抗原呈 遞 及免疫激活相關基因明 顯 增 強 。 隨后，研究人 員 通 過堿基編輯技術精準破壞了 Sdc3 3′UTR上的miR-25結合 位點， 這一操作阻斷了m iR-25及其同源家族 對SDC 3 表達的抑制。實驗結果表明，僅需破壞該單 一結合位點， 即可復 現 敲除 miR-25 所 帶來的免疫治療增敏效應。 當研究人 員 敲除 SDC3 后， miR-25 缺失所 帶 來的免疫治 療優勢 被完全逆 轉 ， 證 明 SDC3 是 miR-25 發揮 免疫抑制功能的關 鍵 靶點 。

miR-25–SDC3 軸 可能成 為 增 強 免疫治 療 的新策 略

該 研究 首次系 統 揭示了 miR-25–SDC3 軸 在 腫 瘤免疫逃逸中的關 鍵 作用 。 miR-25 通 過 抑制 SDC3 表達，限制 IFN-γ 介 導 的 腫 瘤免疫激活，從而抑制先天免疫、 補 體激活及體液免疫反 應 ，最 終 促 進腫 瘤形成免疫抑制性微 環 境 。 該研究提示，通過靶向破壞 miR-25—SDC3 調控軸，進而維持或提高 SDC3 的表達水平，有望成為克服 PD-1 抑制劑 療法耐藥、提高免疫治療響應率的全新潛在干預策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73339-y

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