上海
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純化得到最終產(chǎn)物產(chǎn)物后，QC測得純度達到要求，但打個核磁發(fā)現(xiàn)有溶劑殘留，成功的喜悅頓時煙消云散。碰到這種情況不要氣餒，有幾種方法可以解決，小編根據(jù)以往經(jīng)驗，拋磚引玉，歡迎小伙伴們發(fā)表各自的高見，大家互相學(xué)習(xí)。
一、油泵抽
將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到單口瓶中，接上三通，用油泵抽幾個小時，如果產(chǎn)物穩(wěn)定的話，可以用吹風(fēng)機稍微加熱一下。
二、凍干
如果最終產(chǎn)物最后是通過Prep-HPLC純化得到的，可以直接凍干，一般情況下，不會有溶劑殘留（通常是乙腈）。如果不是通過制備液相純化的，含有溶劑殘留，可以先用少量乙腈溶解產(chǎn)物，加入純水稀釋，低溫冷凍，凍干即可。如果產(chǎn)物乙腈不溶，可以加入少量的甲醇，溶解后，再加水稀釋，然后在旋蒸上旋掉大部分有機溶劑后（甲醇會導(dǎo)致凍干體系融化），低溫冷卻，凍干。
三、旋干
如果沒有凍干機，而產(chǎn)物在40-50℃下比較穩(wěn)定，可以考慮用此種方法。利用甲醇和水不共沸的特點，先將產(chǎn)物溶于甲醇，然后加入相對少量的水。直接在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋干。甲醇沸點較低，甲醇先將少量的殘留溶劑帶走，甲醇大部分旋掉后，剩下水，產(chǎn)物可能會析出（可能會包少量甲醇）。水旋干后，再加入少量的水，超一下，再次旋干，防止甲醇?xì)埩簟?br/>
小編曾做了一個化合物，最后甲醇重結(jié)晶得到產(chǎn)物，QC純度98%，核磁有明顯的甲醇?xì)埩簦苯佑捅美瑳]有效果，利用第三種方法，試了一下，重復(fù)加水三次，成功解決問題。
四、其他溶劑置換
可以考慮加入乙醚等其他低沸點溶劑溶解產(chǎn)物，旋干，寄希望于此溶劑不會殘留。
如果不能解決，按照溶劑置換的思路，可以最終交換為水。如果殘留溶劑不是和水互溶的，可以先用甲醇，乙醇，乙腈之類的溶劑交換。然后再用水交換水溶性溶劑。
【具體操作】1、水溶性溶劑交換非水溶性溶劑：如果樣品溶解度好，用甲醇，乙醇或乙腈等溶劑溶解，濃縮就可以了，可以重復(fù)兩次確保交換完全；如果是溶解度差的樣品，可以用上述溶劑加熱攪拌2~3小時后再濃縮，可以核磁確認(rèn)效果，不行的話，再重復(fù)操作。水交換水溶性溶劑：和上述操作類似，首先將樣品碾成粉末狀，由于大多數(shù)化合物水溶性差，直接加熱攪拌進行交換，建議加熱至60℃以上，否則效果可能不明顯，時間也至少3小時，具體效果看情況而定。攪拌結(jié)束，冷卻，如果產(chǎn)物水溶性很差，直接過濾即可，如果有一定水溶性，可以直接水泵濃縮或凍干。
除了上述甲醇，乙醇，乙腈等沸點較低水溶性溶劑，DMF, DMAc, DMSO, NMP等高沸點水溶性溶劑，也可以利用此方法進行水交換。但是此方法要求化合物的穩(wěn)定性高，建議先小試，核磁確認(rèn)穩(wěn)定性后再放大操作。
五、先成鹽再游離
對于溶解度差的產(chǎn)物的溶劑殘留最難解決，溶劑會包裹在小顆粒產(chǎn)物內(nèi)部，油泵拉不掉。凍干時，乙腈不溶，就算溶了，加水后會迅速析出，乙腈又會包裹在里面。旋干的方法，甲醇也會包在里面，對于這類化合物遇到肯定崩潰，純化一小時，除殘留可能幾天都解決不了。對于這種情況可以考慮先成鹽，溶解度會大幅提高，先用甲醇（或乙腈）和水混合溶劑溶解固體，然后小心旋掉有機溶劑，這時由于產(chǎn)物成鹽后在水中溶解度較高，大概率不會很快析出，然后再用碳酸氫鈉（或碳酸鈉）游離出產(chǎn)物，此時產(chǎn)物析出，過濾，水洗除去無機鹽，干燥得到產(chǎn)物。
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