盡管個(gè)性化癌癥疫苗通過激活腫瘤特異性免疫應(yīng)答展現(xiàn)了精準(zhǔn)治療的巨大潛力，但現(xiàn)有平臺(tái)普遍面臨兩大瓶頸：一是疫苗成分在體內(nèi)被快速清除，難以有效富集于淋巴結(jié)；二是患者特異性新抗原的篩選流程復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)、成本高昂，嚴(yán)重制約了臨床轉(zhuǎn)化。如何構(gòu)建既能高效遞送抗原又能簡(jiǎn)化制備流程的疫苗系統(tǒng)，成為該領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵難題。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科潘家華、薛蔚、董良團(tuán)隊(duì)與生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院王飛虎團(tuán)隊(duì)合作，在《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表題為“Spatiotemporally engineered tumor-derived extracellular vesicle-based scaffold vaccine for personalized cancer immunotherapy”的研究論文。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于腫瘤來源細(xì)胞外囊泡（TEVs）的可注射水凝膠支架疫苗，通過調(diào)控抗原和佐劑的時(shí)空分布，在多種小鼠腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效且持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答，并顯著抑制了術(shù)后復(fù)發(fā)。

研究團(tuán)隊(duì)首先合成了一種能夠自組裝形成納米纖維的短肽FK12，該材料在生理?xiàng)l件下可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樗z。他們將從腫瘤細(xì)胞或手術(shù)切除的腫瘤組織中提取的TEVs、STING激動(dòng)劑CDA以及樹突狀細(xì)胞（DC）招募因子GM-CSF通過靜電吸附負(fù)載到納米纖維上，形成TCG/FK12F復(fù)合物。皮下注射后，該復(fù)合物原位形成凝膠儲(chǔ)庫(kù)，將疫苗成分的局部滯留時(shí)間從不足5天延長(zhǎng)至15天以上，且未引起全身性炎癥。在RM-1前列腺癌皮下模型中，TCG/FK12F疫苗顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并與PD-1抗體聯(lián)合使62.5%的小鼠存活超過60天。在腫瘤再挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)中，長(zhǎng)期存活的小鼠完全抵制了二次成瘤，其脾臟中中央記憶T細(xì)胞（Tcm）和效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）均顯著升高，表明疫苗建立了長(zhǎng)效免疫記憶。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，該水凝膠支架能夠高效招募DC并促進(jìn)其成熟。流式細(xì)胞術(shù)顯示，TCG/FK12F組凝膠內(nèi)活化的DC比例是單獨(dú)佐劑組的1.6倍，且這些DC高表達(dá)趨化因子受體CCR7，進(jìn)而遷移至腹股溝淋巴結(jié)激活CD8+ T細(xì)胞。在OVA抗原模型中，疫苗處理使淋巴結(jié)內(nèi)抗原特異性CD8+ T細(xì)胞（SIINFEKL四聚體+）比例大幅上升，脾細(xì)胞在體外再次刺激后也分泌更多IFN-γ。此外，在前列腺原位癌和4T1乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型中，TCG/FK12F聯(lián)合PD-1抗體顯著抑制了腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移灶形成。最為關(guān)鍵的是，研究者利用手術(shù)切除的腫瘤組織提取個(gè)體化TEVs，制備成患者特異性疫苗。在RM-1和4T1術(shù)后復(fù)發(fā)模型中，該個(gè)性化疫苗顯著延緩了復(fù)發(fā)，聯(lián)合PD-1抗體將90天生存率提升至62.5%。轉(zhuǎn)錄組分析證實(shí)，疫苗處理組腫瘤內(nèi)Cd8a、Cxcr6等免疫相關(guān)基因顯著上調(diào)，T細(xì)胞殺傷通路被激活。

該研究通過巧妙結(jié)合TEVs的天然抗原庫(kù)與水凝膠的緩釋支架，繞開了繁瑣的新抗原篩選流程，同時(shí)解決了傳統(tǒng)疫苗體內(nèi)快速清除的難題，為個(gè)性化癌癥免疫治療提供了一種高效、快速、低成本的轉(zhuǎn)化平臺(tái)。

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