阿爾茨海默病（ Alzheimer ’ s disease ，AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。隨著人口老齡化加劇， AD 已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。然而，其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明， 臨床上仍缺乏能有效延緩病程并改善認(rèn)知的治療手段 。

淀粉樣 β 蛋白（ Aβ ）沉積是 AD 的核心病理特征之一。 Aβ 來(lái)源于淀粉樣前體蛋白APP（ amyloid precursor protein ）的異常 切割 ，因此 APP 異常積累被認(rèn)為是 AD 發(fā)生的 重要早期事件 。 APP 合成后進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行折疊 、 修飾，隨后經(jīng)內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑定位至細(xì)胞膜。過(guò)量或突變的 APP 容易在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，并引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及穩(wěn)態(tài)失衡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬通過(guò)特異性受體清除受損內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及其相關(guān)蛋白，以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。然而， 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是否參與 APP 降解，以及這一過(guò)程在 AD 中為何逐漸失效，長(zhǎng)期以來(lái)仍不清楚。

近日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院、教育部免疫與代謝前沿科學(xué)中心、中南醫(yī)院 崔逸仙 教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位，在 The EMBO Journal 在線發(fā)表 研究論文 FAM134B-mediated ER- phagy degrades APP and suppresses Alzheimer ’ s disease pathology 。 該研究發(fā)現(xiàn)， 受體 FAM134B 介 導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬能夠促進(jìn) APP 降解并緩解 AD 病理。 FAM134B 可識(shí)別并清除定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的 APP ，從源頭限制 Aβ 生成，為靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬治療阿爾茨海默病提供了新的理論依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)首先分析了 AD 患者及 AD 小鼠腦組織中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn) FAM134B 表達(dá)顯著下降，并伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白異常積累及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)。 在細(xì)胞模型中， APP 過(guò)表達(dá)可劑量依賴性抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在 AD 條件下， FAM134B 啟動(dòng)子區(qū)域染色質(zhì)開放性下降， TFEB/TFE3 無(wú)法有效激活 FAM134B 轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致 FAM134B 發(fā)生表觀遺傳沉默及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬功能障礙。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是否參與 APP 清除？超分辨顯微成像結(jié)果表明， APP 定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬進(jìn)入溶酶體降解。對(duì)已知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體的篩選發(fā)現(xiàn)， FAM134B 敲除特異性阻斷 APP 進(jìn)入溶酶體，而過(guò)表達(dá) FAM134B 則能促進(jìn) APP 降解。這也與在 AD 患者及 AD 小鼠腦組織中觀察到的 FAM134B 顯著下調(diào)現(xiàn)象相一致。機(jī)制研究表明， FAM134B 不僅能夠直接結(jié)合野生型 APP ，也能識(shí)別家族性 AD 突變型 APP ，并通過(guò)其 LIR 基序募集 LC3 ，將 APP 遞送至自噬溶酶體進(jìn)行降解。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)腦立體定位注射將表達(dá) FAM134B 的 腺相關(guān) 病毒（ adeno-associated virus ， AAV ）遞送至 AD 小鼠海馬區(qū)。恢復(fù) FAM134B 后， AD 小鼠腦內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬得到恢復(fù)， APP 與 Aβ 水平明顯下降，突觸及髓鞘損傷得到改善，學(xué)習(xí)記憶能力也顯著恢復(fù)。這一結(jié)果也與課題組先前發(fā)現(xiàn) —— 在果蠅腦神經(jīng)元中適度上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬能夠延緩衰老并緩解 APP 相關(guān)神經(jīng)毒性 —— 相呼應(yīng)（ Cell Reports ， 2024 ）。

研究團(tuán)隊(duì)據(jù)此提出：正常情況下，FAM134B介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬持續(xù)清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上積累的APP，維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)；而在AD中，FAM134B表觀遺傳沉默導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬功能受損，APP無(wú)法被有效降解，并進(jìn)一步抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，最終形成促進(jìn)Aβ積累的病理放大循環(huán)。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院 、 免疫與代謝前沿科學(xué)中心崔逸仙教授為本文通訊作者，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士研究生張玉婷和孫俊為本文共同第一作者，蔡楊和許子妍參與了本研究。 本研究獲得了 武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院周嚴(yán)教授、肖銳教授，武漢大學(xué)人民醫(yī)院王志昊教授，武漢大學(xué)中南醫(yī)院李翔研究員、魏嵬研究員，以及浙江大學(xué)孫啟明教授等多位學(xué)者的支持 。

論文鏈接：10.1038/s44318-026-00818-9

制版人： 十一

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