近日，一項發表于國際頂尖期刊《Cell》的最新研究為肺癌的早期預警和精準預防帶來了革命性希望。研究團隊利用人工智能技術，從數萬人的血液樣本中鑒定出一個由14種蛋白質組成的血漿特征信號。該信號不僅能在個體被臨床確診前超過五年就預測其肺癌風險，還能識別出最可能從特定的抗炎預防性治療中獲益的人群，從而將肺癌預防的“門檻”大幅降低，這項研究為在健康人群中實施“分子癌癥預防”提供了關鍵工具。

圖形摘要

核心發現：AI從血液中“讀出”五年后的肺癌風險

研究團隊基于UK Biobank的大規模血漿蛋白質組學數據。他們開發了一種機器學習框架，分析了近5萬名參與者基線的2923種血漿蛋白數據，并結合其長期健康記錄（中位隨訪5.6年），最終鎖定了一個由14種蛋白質組成的特征信號，該信號與未來肺癌發病率顯著相關。

令人信服的是，研究團隊在來自英國、美國、冰島、中國等的八個獨立外部隊列（總計包含2198例肺癌病例和53641名對照）中驗證了這一信號的預測能力。所有14種蛋白都與未來的肺癌風險呈正相關。這14種蛋白功能多樣，涉及炎癥信號（如CXCL17）、細胞外基質重塑（MMP12）、上皮細胞分泌（如CEACAM5）和肺表面活性物質產生（如SFTPD）等。

在預測性能上，這個結合了14種蛋白和年齡、吸煙史等臨床特征的模型，顯著優于當前常用的肺癌風險預測模型。尤為關鍵的是，在診斷前2-4年，該模型的預測優勢最為突出。對部分病例的縱向數據分析顯示，其中三種蛋白（WFDC2, CXCL17, CEACAM5）的水平在確診前兩年就已開始升高。

追根溯源：信號從何而來？腫瘤促進的“土壤”

這個血液信號并非來自腫瘤本身。分析顯示，該特征信號在已確診肺癌患者的手術切除前后并無顯著變化，且與腫瘤分期無關。相反，其編碼基因在健康人體內高表達于肺組織，特別是在肺泡II型上皮細胞和氣道分泌細胞中。這提示，該信號反映的是肺癌發生前肺部微環境的異常狀態，即滋長腫瘤的“土壤”。

為了深入理解這一信號的起源，研究團隊利用基因工程小鼠模型探索了肺癌的起始過程。他們發現，在表皮生長因子受體（EGFR）基因驅動的肺腺癌中，基底細胞、神經內分泌細胞、克拉拉細胞和肺泡II型細胞這四種不同的肺上皮細胞譜系，最終都能形成腫瘤。有趣的是，無論起源于哪種細胞，這些突變細胞在癌變過程中都會趨向于一種共同的中間狀態——角蛋白8陽性/閉合蛋白4陽性肺泡過渡態細胞。這種KAC細胞被認為是具有高致瘤潛能的癌前狀態。

重要的是，研究人員發現，當肺部存在EGFR突變細胞克隆，或暴露于可吸入顆粒物，或直接接觸IL-1β時，健康肺細胞中這14種蛋白特征信號的表達就會升高。在動物實驗中，短期PM暴露能在野生型小鼠中短暫升高該血漿信號；而在同時存在EGFR突變和PM暴露的小鼠中，該血漿信號會持續升高。這證實了該信號確實反映了由環境暴露和早期致癌突變共同驅動的、促炎的腫瘤促進性微環境。

臨床應用：從預測到預防，實現精準攔截

研究的最終目標是實現有效的預防。團隊回溯性分析了CANTOS臨床試驗中4651名參與者的血清蛋白質組學數據。結果顯示：

• 高風險分層：基線時該14蛋白特征信號高的參與者，未來發生肺癌的風險是低信號組的近3倍。

• 療效預測：卡那單抗的預防效果幾乎完全集中在高信號組。在該組中，治療將肺癌發病率從3.88%降至2.06%，使預防一例肺癌的需治療人數（NNT）從1516人銳減至55人，達到了與許多成熟心血管預防策略相當的水平。而在低信號組，治療未見顯著獲益。

這證明，該血漿蛋白特征信號能夠精準篩選出最可能從抗IL-1β治療中獲益、從而預防肺癌的高危人群。

研究意義與未來展望

這項研究通過整合人群大數據、臨床前模型和臨床試驗數據，成功繪制出一幅肺癌早期發生的“風險圖譜”：環境促癌因素（如PM）通過IL-1β等炎癥因子，驅動肺部多種起源的突變上皮細胞向共同的KAC中間狀態轉化，并在此過程中向血液中釋放特定的蛋白信號。這一信號不僅能提前數年預警風險，更能作為“導航儀”，指導抗IL-1β療法精準應用于那些微環境已處于“促癌”狀態、最可能從中獲益的個體。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00522-2

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