上海
肺腺癌（Lung Adenocarcinoma，LUAD）是非小細胞肺癌中最常見的病理亞型，也是全球癌癥死亡的重要原因之一。盡管近年來EGFR、ALK等驅動基因靶向治療取得顯著進展，但對于攜帶p53突變的肺腺癌患者而言，仍然缺乏有效的精準干預策略。
作為經典抑癌基因，p53在超過50%的腫瘤中發生突變。其中一部分突變不僅導致抑癌功能喪失，還會獲得新的促癌活性（Gain-of-Function，GOF），從而促進腫瘤生長、轉移和耐藥。這類功能獲得型p53突變長期以來被視為“不可成藥”靶點，是腫瘤精準治療領域亟待突破的重要難題。
近日，重慶大學李尚澤團隊聯合南昌大學張澤延團隊在Oncogene發表題為MST4 plays dual roles in lung adenocarcinoma by regulating homeostasis of wild-type and mutant p53 protein的研究論文。該研究揭示絲氨酸/蘇氨酸激酶MST4作為p53狀態依賴性雙向調控因子的全新功能，闡明其非激酶活性依賴、競爭性調控野生型和突變型p53蛋白穩態，為GOF-p53驅動肺腺癌提供了精準干預新靶點。
研究團隊首先分析了肺腺癌患者樣本和公開數據庫，發現MST4在肺腺癌組織中顯著高表達，并且其高表達與腫瘤分級升高、淋巴結轉移以及患者不良預后密切相關。進一步功能實驗發現，MST4在不同p53背景下表現出截然相反的生物學作用。在野生型p53（wtp53）細胞中：MST4能夠穩定并增強wtp53功能，從而表現出明顯的抑癌作用；而在GOF-p53突變細胞中：MST4則穩定具有促癌活性的突變p53蛋白，從而表現出顯著的促癌效應。這一發現表明，MST4并非傳統意義上的單純癌基因或抑癌基因，而是一個依賴于p53狀態決定功能方向的“雙向調控器”。
為了闡明其作用機制，研究團隊開展了深入的分子機制研究。研究發現：MST4 不依賴其激酶活性，直接與p53蛋白的DNA結合域相互作用，競爭性拮抗E3泛素連接酶MDM2與p53的結合，阻斷MDM2介導的K48位泛素化及蛋白酶體降解，穩定wtp53和GOF-p53蛋白。
因此，MST4實際上充當了一個“p53保護因子”，維持p53蛋白穩態。然而，由于其同時穩定野生型和功能獲得型突變p53，因此最終表現出的生物學效應取決于細胞內存在的是哪一種p53。
圖：MST4通過與p53直接結合，競爭性阻斷MDM2介導的泛素化降解，從而穩定野生型和功能獲得型突變p53蛋白。在野生型p53背景下發揮抑癌作用，而在GOF-p53背景下促進腫瘤進展。
為了評估MST4的治療潛力，研究團隊進一步在動物模型中進行了驗證。結果顯示：敲除MST4顯著抑制GOF-p53驅動肺腺癌移植瘤生長，并增強了對化療藥物的敏感性。這些結果表明，MST4對于GOF-p53肺腺癌的持續生長具有重要支撐作用。
總的來說，該研究揭示了p53穩態調控的全新模式，闡明MST4作為肺腺癌雙向調控因子的分子機制，為GOF-p53驅動的肺腺癌精準治療提供新的理論基礎。靶向MST4可特異性抑制GOF-p53驅動肺腺癌生長，為這類難治性腫瘤提供新的治療靶點，彌補現有p53相關靶向藥物（如MDM2抑制劑）僅適用于wtp53腫瘤的不足，具備重要臨床轉化價值。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03824-7
制版人：十一
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