上海
C9orf72基因的六核苷酸重復擴增（GGGGCC）是肌萎縮側索硬化（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）最常見的遺傳病因，其中，重復擴增引起的 C9orf72 蛋白表達下降（即單倍劑量不足，haploinsufficiency）被認為是重要致病機制之一。C9orf72 與 SMCR8、WDR41 形成異源三聚體復合物，調控溶酶體穩態及膜泡運輸等多種細胞過程。溶酶體功能障礙是年齡相關神經退行性病變的核心環節：在衰老的小膠質細胞中，溶酶體膜穩定性下降、通透性增加，使細胞更易發生炎癥激活。此前研究雖已報道 C9orf72/SMCR8 缺失可引起小膠質細胞炎癥表型，但其是否通過參與溶酶體損傷修復、進而維持小膠質細胞穩態，此前尚不清楚。
近日，云南大學生命科學學院楊玫團隊在The EMBO Journal 在線發表題為The C9orf72/SMCR8 complex maintains microglial homeostasis via RAB8A-ESCRT-mediated lysosomal repair 的研究論文。該研究揭示了C9orf72/SMCR8復合物通過調控RAB8A GTPase循環與磷酸化動態、促進ESCRT介導的溶酶體膜修復，從而維持小膠質細胞穩態的分子機制，為理解該復合物相關的人類疾病（如 ALS、FTD 等神經退行性疾病）的病理機制提供了重要的理論依據。
研究團隊構建了 C9orf72 與 Smcr8 的單敲及雙敲除（dKO）小鼠模型，發現二者缺失會引起年齡依賴性的神經炎癥與小膠質細胞增生，小膠質細胞由穩態轉向疾病相關狀態（DAM）并伴隨海馬、脊髓神經元丟失；老齡 dKO 腦與脊髓中以 Galectin-3（GAL3）積累為標志的溶酶體損傷顯著增多，提示膜修復缺陷。利用溶酶體損傷試劑 LLOMe 處理原代及 BV2 小膠質細胞后，缺陷細胞中受損溶酶體明顯累積，磷酸化 RAB8A（pT72-RAB8A）與負責早期膜重塑的 ESCRT 復合物向受損溶酶體的招募均明顯受阻。機制上，復合物作為 RAB8A 的 GTP 酶激活蛋白（GAP），其缺失使 RAB8A 無法水解 GTP，導致 GTP 結合型 RAB8A 異常累積并被 LRRK2 過度磷酸化，進而錯誤聚集于 RAB7 陽性、LAMP1 陰性的晚期內體，無法被遞送至真正需修復的損傷溶酶體，最終阻斷 ESCRT 招募與膜修復；GAP 活性被證實為修復所必需。
該研究首次揭示C9orf72/SMCR8復合物通過RAB8A–ESCRT介導的溶酶體膜修復維持小膠質細胞穩態，將該復合物功能拓展至溶酶體損傷修復領域，并提示溶酶體修復缺陷可能是C9orf72/SMCR8相關疾病中小膠質細胞功能障礙與神經炎癥的重要致病環節。
（小膠質細胞中C9orf72/SMCR8介導的溶酶體損傷修復的機制模型）
云南大學生命科學學院博士研究生李珊、許世棟為本文共同第一作者，楊玫研究員和王永華老師為共同通訊作者。該院陳慶鋒、彭城、肖虎、趙琦睿老師，以及研究生李峰、張鵬慧、管清華、孫祥祥、湯易雨立、本科生畢駿東共同參與了本研究。感謝云南大學生命科學學院電鏡平臺李美嬌、王鑫老師及質譜平臺武旭娜老師分別在透射電鏡與質譜分析中提供的技術支持。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s44318-026-00817-w
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