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近日，廣州醫科大學附屬第五醫院劉輝、南方醫科大學潘星華、廣州醫科大學附屬市八醫院黃逸輝團隊在國際期刊 《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表一項突破性研究，利用高通量單細胞核RNA測序技術，首次在單細胞精度上系統闡釋了慢性肝病中Mallory-Denk小體（MDBs）形成與肝纖維化進展的核心機制。該研究不僅發現了一個與肝細胞癌進展密切相關的全新肝細胞亞群，更關鍵地揭示了一條由肝細胞生長因子（HGF）及其受體MET驅動的、促進MDB形成與肝纖維化的核心信號軸，為開發針對慢性肝病的新型療法提供了極具前景的靶點。

研究示意圖

研究背景：聚焦Mallory-Denk小體

Mallory-Denk小體是慢性肝病（如酒精性肝炎、肝纖維化乃至肝細胞癌）肝細胞內常見的蛋白質聚集體，但其具體的形成機制及如何驅動疾病進展，長期以來不甚明確。研究團隊，通過構建DDC飲食誘導的小鼠MDB模型，并結合單細胞測序技術，繪制了肝病進展中復雜的細胞圖譜。

突破性發現一：鎖定MDB相關肝細胞與關鍵細胞亞群

研究團隊首次鑒定出一個在MDB形成過程中顯著擴增的獨特肝細胞亞群，并將其命名為“MDB相關肝細胞”（MAHs）。該亞群高表達MDB特征蛋白，且與肝細胞癌的不良預后顯著相關，提示其可能是肝癌發展的前奏細胞。

同時，研究對驅動纖維化的核心細胞——肝星狀細胞（HSCs）進行了深度解析，明確了四個功能各異的亞群。其中，活化的HSCs亞群是MDB相關的關鍵細胞類型，其高表達基質金屬蛋白酶MMP14等基因，與纖維化進程緊密相連。

突破性發現二：揭示細胞間“三角對話”與HGF/MET核心軸

通過分析細胞間通訊網絡，研究團隊發現，在MDB形成過程中，肝細胞（特別是MAHs）、活化的肝星狀細胞以及肝臟巨噬細胞（庫弗細胞，KCs）三者之間存在異常活躍的對話。其中，HGF/MET配體-受體對在這三者間的信號傳遞中高度富集，提示其扮演了核心角色。

機制研究表明，活化的肝星狀細胞或庫弗細胞分泌的HGF，與腫脹的MAHs細胞表面的MET受體結合，進而激活下游的PI3K/AKT/NF-κB和STAT3信號通路。這一激活過程不僅直接促進了UbD的上調，還刺激了促炎因子TNFα的釋放。而TNFα又能反過來進一步促進HGF的轉錄，從而形成了一個驅動MDB形成和炎癥持續的正反饋環路。

突破性發現三：構建3D類器官模型驗證致病環路，明確治療靶點

為在更接近體內環境的三維模型中驗證上述發現，研究團隊成功構建了首個MDB小鼠肝類器官模型。實驗證實，MDB類器官能通過分泌TGFβ1激活肝星狀細胞；而被激活的肝星狀細胞又通過HGF/MET軸促進MDB的形成，并進一步通過分泌MMP14等加劇膠原沉積，加速纖維化進程，完整再現了體內惡性循環。

最重要的治療提示來源于基因敲除實驗。研究發現，在UbD基因敲除（UbD?/?）的小鼠中，HGF/MET信號通路的激活被顯著抑制，MDB的形成和肝纖維化程度均明顯減輕。同樣，在含MDB的人肝活檢組織中也觀察到HGF/MET信號通路的顯著升高。這共同表明，靶向HGF/MET/UbD軸，有望同時抑制MDB病理形成和纖維化進展。

研究意義與未來展望

該研究首次在單細胞層面系統描繪了MDB形成過程中的肝臟細胞重編程與細胞間對話圖譜，并確立了HGF/MET/UbD信號軸在其中的核心驅動作用。這一發現不僅深化了對肝纖維化發病機制的理解，更重要的是，為開發通過干預該軸來治療MDB相關慢性肝病（如代謝相關脂肪性肝炎、肝纖維化乃至肝癌前期病變）的全新策略提供了堅實的理論依據和明確的分子靶點。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02722-4

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