導語：2026 年 6 月 12 日，邁威生物宣布其自主研發(fā)的注射用 6MW5311臨床試驗申請正式獲得美國 FDA 許可，用于治療復發(fā)/難治性急性髓系白血病（AML）、慢性粒單核細胞白血病（CMML）及多發(fā)性骨髓瘤（MM）。

作為全球首款進入臨床階段的 LILRB4/CD3 雙特異性 T 細胞銜接器（TCE），6MW5311 以其獨創(chuàng)的 "2+1 非對稱結構 + 空間位阻" 分子設計，為長期困擾 TCE 領域的細胞因子釋放綜合征（CRS）難題提供了全新的工程化解決方案。

一、為什么是 LILRB4？—— 髓系腫瘤的 "理想靶點"

在 AML 免疫治療的靶點選擇中，特異性與安全性始終是一對難以調和的矛盾。CD33、CD123 等老牌靶點雖表達廣泛，但因在正常造血干細胞上也有表達，骨髓抑制毒性成為難以突破的劑量限制瓶頸。而 LILRB4 的發(fā)現(xiàn)，為單核細胞系 AML 開辟了一條全新的靶向路徑。

表達譜近乎完美：腫瘤高表達，造血干細胞零表達

LILRB4（白細胞免疫球蛋白樣受體 B4，又稱 ILT3/CD85k）是一種胞內含 ITIM 結構域的免疫抑制性受體。多項獨立研究證實，LILRB4 在急性單核細胞白血病（M5）和急性粒 - 單核細胞白血病（M4）細胞表面高度特異性表達，而在正常造血干細胞（HSC）上不表達。

圖1 LILRB4 在 AML 各亞型中的表達分布

這一表達特征具有重要的臨床意義：靶向 LILRB4 的藥物在高效殺傷白血病細胞的同時，不會損傷正常造血干祖細胞，從機制上規(guī)避了長期骨髓抑制的風險。更關鍵的是，LILRB4 不僅表達在分化的白血病細胞上，在白血病干細胞（LSC）群體中同樣存在表達，這意味著該靶點有潛力清除疾病復發(fā)的根源。

雙重作用機制：直接殺傷 + 解除免疫抑制

LILRB4 并非單純的表面標志物，而是直接參與腫瘤免疫逃逸的功能性分子。2018 年《Nature》發(fā)表的研究首次完整揭示了APOE-LILRB4-SHP2-uPAR-ARG1 信號軸：

• 免疫抑制通路：LILRB4 通過胞內 ITIM 結構域招募 SHP-2 磷酸酶，上調精氨酸酶 1（ARG1）表達，消耗微環(huán)境中的精氨酸，從而抑制 T 細胞增殖與活化

• 腫瘤浸潤通路：通過激活 NF-κB 通路上調尿激酶受體（uPAR），增強白血病細胞的遷移和浸潤能力，導致髓外浸潤發(fā)生率升高

因此，6MW5311 作為靶向 LILRB4 的 TCE，不僅能通過 CD3 招募 T 細胞直接殺傷腫瘤細胞，還能通過阻斷 LILRB4 信號通路解除免疫抑制，實現(xiàn) "殺傷 + 去抑制" 的雙重抗腫瘤效應。

直擊臨床痛點：M4/M5 預后差，維奈克拉耐藥

單核細胞系 AML（M4/M5）約占成人 AML 的 20%~30%，這部分患者往往預后更差，髓外浸潤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)生率高。更嚴峻的現(xiàn)實是，LILRB4 陽性的 AML 細胞與維奈克拉耐藥顯著相關 —— 這意味著當前 AML 一線治療的基石方案，對 LILRB4 高表達的患者療效有限。

目前，靶向 LILRB4 的單抗藥物 IO-202 已進入 II 期臨床，初步驗證了該靶點的安全性和可行性。而 TCE 形式的 6MW5311，憑借更強的腫瘤細胞殺傷能力，有望實現(xiàn)比單抗更優(yōu)的深度緩解。

二、2+1 架構 + 空間位阻：三重工程化設計破解 TCE 安全性困局

T 細胞銜接器（TCE）是雙抗領域最成熟的技術路徑之一，通過一端結合腫瘤抗原、一端結合 CD3ε，將 T 細胞直接招募至腫瘤細胞附近并激活其殺傷功能。然而，細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性始終是限制 TCE 臨床應用和患者耐受的核心障礙。

傳統(tǒng) TCE 的安全性困局

傳統(tǒng)的 1+1 對稱結構 TCE（如博納吐單抗）雖然療效確切，但存在兩大固有缺陷：

• 非特異性 T 細胞激活：游離的雙抗分子可通過 CD3 臂結合外周血 T 細胞，引發(fā)全身系統(tǒng)性細胞因子釋放，導致嚴重 CRS

• 低表達靶點殺傷不足：腫瘤抗原表達存在高度異質性，部分細胞表達量低，1+1 結構的單價結合力不足以有效招募 T 細胞形成免疫突觸

圖2 主流 TCE 分子結構格式對比

6MW5311 的創(chuàng)新設計：三重系統(tǒng)優(yōu)化

邁威生物的 6MW5311 采用了三重工程化設計，從分子層面系統(tǒng)性地解決了上述問題：

1. 2+1 非對稱結構 —— 提升腫瘤結合的親合力

6MW5311 采用二價 LILRB4 結合臂 + 一價 CD3 結合臂的 "2+1" 非對稱結構。與傳統(tǒng) 1+1 結構相比，二價靶點結合臂通過多價效應（avidity）顯著提升了對腫瘤細胞的整體結合力，即使是 LILRB4 低表達的腫瘤細胞也能有效結合。這對于表達異質性顯著的 AML 尤為關鍵。

圖3 2+1 與 1+1 分子結構對比

臨床前頭對頭研究顯示，在低表達 LILRB4 的細胞系上，2+1 結構的 6MW5311 仍保持顯著殺傷活性，而 1+1 對照分子則幾乎無效。

2. 低親和力 CD3 臂 —— 實現(xiàn)腫瘤表面依賴性激活

6MW5311 的 CD3 結合臂采用了低親和力設計。單一 CD3 臂與 T 細胞表面 CD3 的結合力較弱，游離狀態(tài)下難以有效激活 T 細胞；只有當雙抗分子通過兩個 LILRB4 臂穩(wěn)定結合在腫瘤細胞表面時，CD3 臂才能以多價效應有效結合并激活 T 細胞。

這種 "腫瘤表面依賴性激活" 的設計理念，從機制上降低了外周血 T 細胞非特異性激活的風險，是緩解 CRS 的核心策略之一。

3. 空間位阻設計 —— 中國原創(chuàng)的 "分子保險栓"

這是 6MW5311 最具獨創(chuàng)性的設計亮點。通過在 CD3 結合臂附近引入特定的空間位阻結構，當雙抗分子處于游離狀態(tài)時，空間位阻會物理干擾 CD3 臂與 T 細胞的有效結合；而當 LILRB4 臂結合到腫瘤細胞表面后，分子構象發(fā)生變化，空間位阻解除，CD3 臂才能正常發(fā)揮功能。

相當于給 CD3 臂裝上了一個 "保險栓"—— 只有到達腫瘤微環(huán)境后才解鎖殺傷功能。這也是目前全球公開資料中，首個將空間位阻策略應用于 TCE 并推進至臨床階段的分子。

三、臨床前數(shù)據(jù)：療效確切，安全性亮眼

邁威生物在 2023 年 AACR 年會上公布的臨床前研究數(shù)據(jù)，為 6MW5311 的臨床轉化提供了堅實的科學依據(jù)。

體外藥效：高低表達全覆蓋，靶點依賴性良好

研究團隊在多株 LILRB4 表達水平不同的 AML 細胞系上進行了系統(tǒng)的殺傷活性驗證：

• 在高表達 LILRB4 的 THP-1、MV-4-11 等細胞系中，特異性殺傷的 EC50 達到 pM 級別

• 在低表達 LILRB4 的細胞系中，2+1 結構仍保持顯著殺傷活性，顯著優(yōu)于 1+1 對照分子

• 對 LILRB4 陰性的細胞系無明顯殺傷，證明靶點依賴性良好，脫靶風險低

在 AML 異種移植小鼠模型中，6MW5311 展現(xiàn)了強勁的體內抗腫瘤活性：

• 單次給藥即可顯著抑制腫瘤生長

• 多次給藥可實現(xiàn)腫瘤完全消退

• 在白血病干細胞（LSC）模型中，能夠有效清除 CD34+CD38 - 的白血病干細胞群體

清除 LSC 的能力具有重要的臨床意義 —— 這意味著 6MW5311 不僅能縮小腫瘤，更有潛力降低復發(fā)率，實現(xiàn)更深層次的疾病緩解。

安全性：食蟹猴耐受良好，細胞因子釋放溫和

在食蟹猴的重復給藥毒性研究中，6MW5311 展現(xiàn)了令人鼓舞的安全性特征：

• 給藥后細胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α 等）呈輕度、一過性升高，未出現(xiàn)嚴重 CRS 表現(xiàn)

• 無明顯肝腎功能損傷

• 外周血正常單核細胞數(shù)量呈一過性下降后快速恢復，未觀察到長期造血抑制

頭對頭對比顯示，6MW5311 的細胞因子釋放水平顯著低于同劑量下的傳統(tǒng) 1+1 結構 TCE 對照分子，從實驗動物層面驗證了空間位阻設計的實際價值。

四、賽道全景：LILRB4 靶向藥物開發(fā)現(xiàn)狀與 6MW5311 的差異化價值全球 LILRB4 靶向藥物管線全景

截至2026年6月，全球 LILRB4 靶點藥物覆蓋單抗、雙抗、細胞治療、ADC 四大技術路線，其中進入臨床階段的品種共 4 個：

6MW5311 的差異化優(yōu)勢

與單抗相比，TCE 雙抗不依賴于患者內源性 T 細胞的預存免疫狀態(tài)，而是直接招募并活化外周 T 細胞，殺傷機制更直接，對 "冷腫瘤" 同樣有效。同時，6MW5311 的 LILRB4 結合臂理論上還可阻斷 LILRB4 下游的免疫抑制信號，兼具 "免疫檢查點抑制劑 + T 細胞銜接器" 雙重作用。

與 CAR-T 相比，雙抗作為 "現(xiàn)貨型" 藥物，在可及性、生產(chǎn)成本和給藥靈活性上具有天然優(yōu)勢，且更適合用于疾病早期或維持治療階段。

五、行業(yè)意義：AML 免疫治療的破局之作

6MW5311 的獲批臨床，不僅僅是邁威生物研發(fā)管線的又一進展，更對整個 AML 免疫治療領域具有標志性意義。

TCE 在 AML 領域的沉寂與新生

在血液腫瘤領域，TCE 在 B 細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤中已取得巨大成功（博納吐單抗、特立妥單抗、埃納妥單抗等），但在 AML 領域卻進展緩慢。CD33、CD123 等靶點的 TCE 產(chǎn)品紛紛因嚴重骨髓抑制或不可控的 CRS 而折戟沉沙。

LILRB4 靶點的高度特異性，加上 6MW5311 的三重安全性優(yōu)化設計，有望打破這一僵局。如果臨床成功，這將是全球首個針對髓系腫瘤安全有效的 TCE 產(chǎn)品。

中國創(chuàng)新：從 "跟隨" 到 "原創(chuàng)" 的跨越

值得關注的是，空間位阻這一 TCE 優(yōu)化策略，是中國生物醫(yī)藥企業(yè)率先提出并推進至臨床階段的原始創(chuàng)新。長期以來，國內雙抗企業(yè)多以跟蹤國際成熟靶點和技術路徑為主，而 6MW5311 在分子設計層面的獨創(chuàng)性，標志著中國生物藥研發(fā)正在從 "me-too/me-better" 向 "first-in-class" 穩(wěn)步跨越。

廣闊的聯(lián)合治療前景

展望未來，6MW5311 與現(xiàn)有標準治療的聯(lián)合應用值得期待：

• 與阿扎胞苷 + 維奈克拉聯(lián)合：針對 LILRB4 陽性的維奈克拉耐藥患者，克服耐藥

• 與造血干細胞移植聯(lián)合：作為移植后維持治療，清除微小殘留病（MRD）

• 與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合：進一步解除骨髓微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)

從靶點選擇的精準性，到分子設計的獨創(chuàng)性，再到臨床前數(shù)據(jù)的扎實度，6MW5311 都展現(xiàn)出了一款潛在 best-in-class 產(chǎn)品的特質。作為全球首款 LILRB4/CD3 TCE，它承載著攻克單核細胞系 AML 的臨床希望，也代表著中國生物藥創(chuàng)新能力的新高度。

后續(xù) I 期臨床數(shù)據(jù)將是檢驗這一設計理念的關鍵試金石。如果空間位阻設計的安全性優(yōu)勢能在人體中得到驗證，那么這一技術平臺不僅能賦能 LILRB4 一個靶點，更可以拓展到更多髓系腫瘤靶點，甚至實體瘤 TCE 的開發(fā)中。

讓我們共同期待 6MW5311 的臨床表現(xiàn)，也期待中國創(chuàng)新藥在全球雙抗賽道上發(fā)出更強音。

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10. 邁威 (上海) 生物科技股份有限公司。自愿披露關于注射用 6MW5311 臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理的公告. 2026-04-15. 證券代碼：688062，公告編號：2026-021

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