新藥研發(fā)的真正突破，除了體現(xiàn)在現(xiàn)有藥物模式上的迭代創(chuàng)新，更在于它們是否打開了新的疾病干預路徑。近日，《自然》旗下期刊Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表文章，對2025年在美國、歐盟、日本和中國首次獲批的新藥所涉及的靶點進行了梳理。本文將結合該文內(nèi)容，為讀者介紹新藥靶點開發(fā)呈現(xiàn)出的新趨勢。

在新藥研發(fā)中，研究人員所關注的“新”，往往不只是一個全新的藥物名稱，或一個首次獲批的適應癥。更深層的突破在于，藥物是否觸及了此前從未被已獲批療法調(diào)控過的疾病機制。2025年，在美國、歐盟、日本和中國首次獲批的新藥中，除疫苗和基因療法外，共有94款新藥具有明確作用機制靶點；其中，10款藥物靶向11個全新作用機制靶點。所謂“全新作用機制靶點”，是指該靶點此前尚未被任何已獲批藥物通過明確作用機制進行干預。這一趨勢也提示我們，基礎研究對疾病機制的理解，正在持續(xù)轉化為可用于患者治療的臨床方案。

從藥物類型來看，這10款藥物包括6款小分子藥物、3款單克隆抗體和1款多肽藥物。從靶點類型來看，它們覆蓋激酶、酶類、腫瘤相關抗原以及磷脂等不同類別。其中，小分子藥物仍然是推動全新作用機制靶點進入臨床應用的重要形式；與此同時，抗體和多肽藥物也在免疫、感染、腎臟疾病和線粒體相關疾病等領域展現(xiàn)出新的靶點拓展空間。

▲2025年，獲全球主要監(jiān)管機構批準且具全新作用機制的藥物（根據(jù)參考資料[1]與公開信息制圖）

具體來看，在小分子藥物中，brensocatib、defactinib和olgotrelvir均以抑制劑形式發(fā)揮作用。Brensocatib靶向二肽基肽酶1（DPP1），用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥。Defactinib抑制黏著斑激酶（FAK）家族非受體酪氨酸激酶成員FAK1、蛋白酪氨酸激酶2β（PTK2B），并與MEK1抑制劑avutometinib聯(lián)合用于治療KRAS突變復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌。Olgotrelvir則用于COVID-19治療，其機制包括靶向宿主細胞中的組織蛋白酶L（CTSL），從而阻斷病毒進入細胞；同時還可抑制SARS-CoV-2主蛋白酶，干預病毒復制過程。

另外兩款小分子藥物doxecitine和doxribtimine則具有不同特點。它們屬于嘧啶核苷，可分別作為胞質脫氧胞苷激酶（DCK）和胸苷激酶1（TK1）的底物。其磷酸化形式能夠穿過線粒體膜，幫助恢復線粒體DNA庫，從而支持氧化磷酸化和能量生成。這一機制為線粒體胸苷激酶2（TK2）缺乏癥患者提供了新的治療思路。

Dordaviprone則代表了另一個值得關注的方向。該藥用于治療彌漫性中線神經(jīng)膠質瘤，靶向線粒體ATP依賴性Clp蛋白酶的蛋白水解亞基（CLPP）。除激活CLPP外，dordaviprone還可抑制多巴胺D2受體。這意味著，該藥的作用機制不僅與腫瘤治療相關，也體現(xiàn)出線粒體靶點在復雜疾病治療中的潛在價值。

除小分子藥物外，單克隆抗體也在全新作用機制靶點中占據(jù)重要位置。2025年的相關新靶點藥物覆蓋補體通路、免疫球蛋白A（IgA）腎病以及破傷風預防等不同場景。Narsoplimab靶向甘露聚糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2（MASP2），用于治療造血干細胞移植相關血栓性微血管病。通過阻斷凝集素依賴的補體C3和C4激活，它有助于減少小血管內(nèi)皮細胞損傷。

Sibeprenlimab則用于IgA腎病，靶向腫瘤壞死因子配體超家族成員13（TNFSF13）。通過與該靶點結合，sibeprenlimab可降低血清中半乳糖缺陷型免疫球蛋白A1水平，為IgA腎病治療提供新的機制路徑。另一款抗體siltartoxatug由中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準。根據(jù)報道，這是首個重組抗破傷風毒素單克隆抗體，為傳統(tǒng)依賴血漿來源人破傷風免疫球蛋白的被動免疫治療提供了替代選擇。

多肽藥物elamipretide則將全新靶點拓展至磷脂領域。該藥通過結合心磷脂，用于治療巴思綜合征（Barth syndrome）。心磷脂是與線粒體功能密切相關的重要磷脂，elamipretide的獲批顯示，藥物研發(fā)中的“靶點”概念正在從傳統(tǒng)蛋白靶點進一步延伸至更廣泛的細胞結構和功能組成部分。

圖片來源：123RF

總體來看，2025年的11個全新作用機制靶點呈現(xiàn)出幾個鮮明特點。第一，小分子藥物依然在新靶點探索中占據(jù)重要位置，尤其是在酶和激酶相關機制中表現(xiàn)突出。第二，抗體藥物正在將疾病干預延伸至更精細的免疫和補體通路。第三，線粒體相關機制和磷脂靶點開始在罕見病和復雜疾病治療中展現(xiàn)價值。第四，在這些新靶點中，有7個面向罕見病，覆蓋多個治療領域，表明罕見病仍然是新機制藥物落地的重要方向。

新靶點的出現(xiàn)，意味著新藥研發(fā)正在不斷進入此前尚未充分開發(fā)的生物學空間。但從靶點發(fā)現(xiàn)到藥物開發(fā)，中間仍需要跨越靶點驗證、命中發(fā)現(xiàn)、先導化合物確認和持續(xù)優(yōu)化等多個關鍵環(huán)節(jié)。尤其面對難成藥靶點、新機制靶點和復雜膜蛋白靶點時，早期藥物發(fā)現(xiàn)能力將直接影響創(chuàng)新構想能否轉化為可開發(fā)分子。

這些趨勢也指向了新藥研發(fā)中的一個關鍵問題：當越來越多的全新作用機制靶點、難成藥靶點和復雜疾病機制進入研發(fā)視野，如何在早期階段更高效地完成靶點驗證、命中化合物識別和先導化合物發(fā)現(xiàn)，正在成為推動新靶點走向臨床轉化的重要基礎。

圍繞這一需求，藥明康德生物學業(yè)務平臺（WuXi Biology）構建了覆蓋多技術路徑的體外篩選（in vitro screening）綜合平臺，旨在為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供高效、可靠且可擴展的命中化合物識別解決方案，加速從靶點驗證邁向先導化合物發(fā)現(xiàn)的關鍵階段。平臺整合高通量篩選（HTS）、片段篩選、DNA編碼化合物庫（DEL）、親和選擇質譜（ASMS）、展示技術以及虛擬篩選等多種前沿技術，可根據(jù)不同靶點特性和項目需求靈活組合或并行應用，實現(xiàn)對小分子及新型治療模式分子的全面篩選支持。

依托超過15年的篩選經(jīng)驗與標準化實驗體系，WuXi Biology能夠開展與研究目標高度匹配的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)項目，并結合專有化合物庫與驗證體系，提高篩選結果的精準性與可推進性。平臺提供涵蓋酶、激酶、GPCR、離子通道及轉錄因子等多類型靶點的生化與細胞水平檢測，同時支持熒光、TR-FRET、發(fā)光、放射性檢測、基因表達分析及質譜等多樣化檢測方式，滿足不同作用機制研究需求。一體式自動化系統(tǒng)可實現(xiàn)每周超過100萬數(shù)據(jù)點的篩選通量，初篩平均周期約2周，有效縮短早期研發(fā)時間。

此外，平臺還結合高內(nèi)涵篩選（HCS）技術，在復雜細胞體系中實現(xiàn)多參數(shù)表型分析，可同步評估細胞功能、毒性及作用機制，為后續(xù)體內(nèi)研究提供更具轉化價值的數(shù)據(jù)支持。通過與藥明康德一體化藥物發(fā)現(xiàn)體系深度協(xié)同，WuXi Biology體外篩選能力可無縫銜接命中確認、先導優(yōu)化及候選化合物篩選流程，幫助合作伙伴更高效地探索化學空間、降低研發(fā)風險，并加速創(chuàng)新分子向臨床階段推進。

隨著更多全新作用機制靶點走向臨床，新藥研發(fā)對早期發(fā)現(xiàn)技術、跨學科整合能力和轉化效率的要求也將持續(xù)提升。未來，只有將疾病生物學洞察、前沿篩選技術和可開發(fā)性評估更緊密地結合起來，更多新靶點才有機會從科學發(fā)現(xiàn)真正走向患者可及的創(chuàng)新療法。

參考資料：

[1] Avram S, Halip L, Curpan R, Aliper A, Ren F, Zhavoronkov A, Oprea TI. Novel drug targets in 2025. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jun 12. doi: 10.1038/d41573-026-00102-9. Epub ahead of print. PMID: 42286267.

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