北京
來源：人民日報海外版
記者：黃曉慧
過去幾十年里，全球多家藥企幾十種治療膽汁酸代謝異常的藥物均宣告失敗，且制藥界普遍把“長半衰期、持續高暴露”作為優點，以減少服藥次數。近日，中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員團隊和上海藥物所所長李佳團隊合作，從生理節律出發，提出“藥物設計第一性原理”，通過脈沖式激活模擬內源性膽汁酸的生理性動態波動，設計并合成了一種在人體內“快進快出”的非膽汁酸類FXR（脈沖式受體）脈沖式激動劑——原創候選新藥Linafexor，并完成了II期臨床驗證，為治療代謝功能障礙相關疾病提供了新思路。相關研究成果登上國際學術期刊《自然》。
原創候選藥物Linafexor（CS0159）。上海藥物所供圖
膽汁酸，被譽為由肝臟分泌、儲存于膽囊的“天然清潔劑”，幫助人體消化吸收脂肪，同時還像“信使”一樣調節全身的糖脂代謝。健康狀態下，它會隨進餐與空腹“潮起潮落”。膽汁酸代謝異常的人群，會進展為慢性肝病，常見的有代謝功能障礙相關脂肪性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎。盡管病因各異，但這3種常見膽汁酸代謝異常引起的肝病有一個共同點——膽汁酸代謝失衡、在肝臟內異常蓄積，使肝臟長期受損。一旦進展到肝硬化或肝衰竭，可用的治療手段較為有限。因此，從機制上調節膽汁酸代謝的新藥，對應著明確的、尚未被滿足的臨床需求。
徐華強分析認為，其實人體的許多生理過程本質上是節律性、脈沖式的。以膽汁酸為例：進餐后它的水平短暫升高，空腹時又迅速回落，FXR作為細胞內感知膽汁酸的“總開關”，會隨著膽汁酸的“上升回落”一開一合。FXR掌管著膽汁酸的合成、轉運與清除，是治療多種肝病的關鍵藥物靶點。但過去20余年進入臨床的20多個FXR激動劑幾乎都是“長效”設計——相當于把開關一直按住不放，如此一來，可能會造成膽汁酸分泌過剩，無法達到膽汁酸從肝臟內“快進快出”的治療目的。或許是這種與身體節律相違背的設計，導致受體逐漸“失靈”。
李佳說，當大多數新藥都在追求“在體內停留得越久越好”時，研究團隊“順應人體生理節律”，設計了這款“來去匆匆”的藥物Linafexor，讓它跟隨人體膽汁酸代謝的規律，像潮水、像心跳一樣“按一下、松一下”地激活靶點。這款藥在動物模型中顯示出良好療效，在I期臨床中也表現出較好的安全性。許多生理過程，如激素信號、免疫調節、晝夜節律代謝，同樣依賴“節律性”而非“持續性”的信號。在藥物設計中考慮這些天然節律，可能有助于降低部分新藥因毒性或治療窗口過窄導致的研發風險。
“健康是一種動態的生理穩態，疾病是這種穩態被打破，理想的藥物應當恢復并強化正常的生理節律，而非將其打破。”李佳說，能讓藥物“快進快出”的關鍵指標叫半衰期——即藥物在體內濃度下降到一半所需的時間，反映它在體內的“停留時長”。在小鼠、大鼠、犬、猴等多個物種中，Linafexor在體內濃度下降到一半所需的時間（即半衰期）都不到1小時，遠短于此前多款FXR“長效”老藥。這意味著它“用完很快被身體清走”，不會在體內日積月累地堆積。
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