蛋白質(zhì)是生命功能的主要執(zhí)行者，也是絕大多數(shù)藥物的作用靶點，但人體不同組織器官在生理和病理狀態(tài)下的蛋白質(zhì)組全景圖尚未得到系統(tǒng)性的定量描繪。2026年6月18日，西湖大學(xué)郭天南團(tuán)隊在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了題為“Spatial distribution of the proteome in the human body and in cancers”的研究論文。該研究利用數(shù)據(jù)非依賴采集質(zhì)譜技術(shù)，對超過2856例樣本中的13000余種蛋白質(zhì)做了大規(guī)模定量分析，繪制出覆蓋58種主要組織類型、251種特定組織亞型和25種常見癌種的人體蛋白質(zhì)組空間分布圖譜，為理解人體發(fā)育、組織功能和腫瘤發(fā)生提供了系統(tǒng)的數(shù)據(jù)資源。西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生岳靚（現(xiàn)為西湖大學(xué)博士后），西湖大學(xué)科研助理姜玟昊(西湖大學(xué)2026屆預(yù)錄取博士生)，西湖大學(xué)科研助理李賽男（現(xiàn)北京大學(xué)博士研究生）和西湖大學(xué)訪問學(xué)生羅蒙擔(dān)任共同第一作者，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭天南教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李巖教授，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)季勇教授和西湖實驗室朱怡研究員為文章共同通訊作者。

研究團(tuán)隊構(gòu)建了一個包含15332個蛋白質(zhì)群的綜合譜圖庫，并引入了非人物種的誘捕譜圖對大規(guī)模數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的假陽性控制。經(jīng)過質(zhì)量過濾，共計有13609種蛋白質(zhì)在3005個質(zhì)譜文件中成功定量，全局蛋白質(zhì)水平假發(fā)現(xiàn)率控制在千分之一的水平。隨后的t分布隨機鄰域嵌入分析顯示，胎兒樣本、腫瘤樣本、癌旁樣本和健康成人樣本沿著降維圖的第一軸有序排列，這一順序反映了組織分化程度的梯度變化。研究團(tuán)隊軌跡分析給上述觀察賦予了定量化的偽時間值，腦組織在惡性轉(zhuǎn)化過程中表現(xiàn)出極高的蛋白質(zhì)組穩(wěn)定性，偽時間值低且在不同狀態(tài)間變異極小；肝臟腫瘤和癌旁樣本則聚集在高偽時間值區(qū)域，遠(yuǎn)離胎兒肝臟樣本。隨后的無監(jiān)督聚類分析識別出八個具有不同表達(dá)模式的蛋白質(zhì)模塊，其中模塊3沿胎兒-腫瘤-癌旁-成人的方向呈下降趨勢，富含RNA剪接相關(guān)蛋白，模塊8則呈逐漸上調(diào)趨勢，顯著富集體液免疫應(yīng)答相關(guān)蛋白。

在組織特異性蛋白分析方面，研究團(tuán)隊按照人類蛋白質(zhì)圖譜的標(biāo)準(zhǔn)將蛋白分為六類，共鑒定出1717種組織富集蛋白。腦組織所含的組織富集蛋白數(shù)量最多，晶狀體中組織富集蛋白占總蛋白豐度的比例最高。基于組織和群組富集蛋白的層次聚類將生理上相關(guān)的組織歸并在一起，腦和脊髓聚為一類，外周神經(jīng)組織也緊密相鄰。研究團(tuán)隊在以往研究覆蓋不足的24種組織類型中鑒定出480種組織富集蛋白，其中PANX3被鑒定為耳蝸富集程度最高的蛋白，而該蛋白在人類蛋白質(zhì)圖譜數(shù)據(jù)庫中目前仍標(biāo)注為“未檢測到”。通過合成PANX3的兩條特征性多肽并結(jié)合二級質(zhì)譜驗證，研究團(tuán)隊證實了該蛋白在耳蝸組織中的特異性表達(dá)。

組織特異性藥物靶點的空間分布對于理解藥物的脫靶毒性具有重要的參考價值。研究團(tuán)隊將組織富集蛋白映射到DrugBank數(shù)據(jù)庫中的藥物靶點，在34種組織類型中鑒定出402種蛋白質(zhì)對應(yīng)2598種藥物。肝臟所含的組織富集藥物靶點數(shù)量最多，這與藥物性肝損傷的高發(fā)生率相一致。細(xì)胞色素P450 2C8在肝臟中高度富集，被302種藥物靶向，其中包括抗病毒藥、降糖藥和抗癌藥。吉非羅齊作為CYP2C8的不可逆抑制劑，與該酶代謝的藥物聯(lián)用時可使后者血漿濃度提高八到十倍，臨床上表現(xiàn)為與他汀類藥物聯(lián)用時的橫紋肌溶解和急性腎損傷以及與降糖藥聯(lián)用時的嚴(yán)重低血糖。研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)三氯生靶向甲狀腺過氧化物酶的證據(jù)，該酶在本研究及此前兩項質(zhì)譜蛋白質(zhì)組研究中均被確認(rèn)為甲狀腺富集蛋白，而流行病學(xué)研究已經(jīng)將三氯生暴露與甲狀腺自身免疫和穩(wěn)態(tài)紊亂聯(lián)系起來。這些發(fā)現(xiàn)展示了組織特異性蛋白質(zhì)分布圖譜在闡釋脫靶不良反應(yīng)分子機制方面的實用價值。

配對腫瘤與癌旁樣本的比較分析在25種癌種中共鑒定出8940種差異表達(dá)蛋白。結(jié)腸癌、直腸癌和睪丸癌擁有最多的差異表達(dá)蛋白，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的差異表達(dá)蛋白數(shù)量最少，這與腦組織腫瘤與癌旁樣本在全局蛋白質(zhì)組層面聚類在一起的現(xiàn)象相一致。33種差異表達(dá)蛋白在超過20種癌種中均呈上調(diào)趨勢，其中包括已知的腫瘤發(fā)生驅(qū)動因子MCM4和NUDT1。在2878種腫瘤特異性差異表達(dá)蛋白中，肝細(xì)胞癌擁有的數(shù)量最多，其后是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和胃腸間質(zhì)瘤。胃腸間質(zhì)瘤特異性上調(diào)的差異表達(dá)蛋白富集了突觸信號通路，KIT和ANO1這兩個已確立的Cajal間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物被鑒定為胃腸間質(zhì)瘤特異性上調(diào)蛋白，反映了該類腫瘤的細(xì)胞起源。靶向質(zhì)譜驗證進(jìn)一步確認(rèn)了CPT1C和FXYD6在胃腸間質(zhì)瘤中的癌特異性上調(diào)，這兩種蛋白均在神經(jīng)元中高表達(dá)。131種局部富集的差異表達(dá)蛋白在相應(yīng)正常組織中為組織富集蛋白，其下調(diào)反映了腫瘤去分化過程中組織特異性功能的丟失，例如RBP2和PLS1僅在小腸腫瘤中受抑制，LIPF和GKN1僅在胃癌中降低，CELA2A、CPA1和PNLIP等外分泌標(biāo)志物僅在胰腺癌中下調(diào)。研究團(tuán)隊還將差異表達(dá)蛋白列表與人類病理圖譜中的預(yù)后數(shù)據(jù)做了整合，識別出與16種癌癥類型臨床結(jié)局相關(guān)的7336種蛋白質(zhì)。

在藥物靶點發(fā)現(xiàn)和藥物重定位方面，研究團(tuán)隊將上調(diào)的差異表達(dá)蛋白映射到ProCan-DepMapSanger藥物敏感性數(shù)據(jù)和CRISPR基因必要性數(shù)據(jù)，共識別出35種藥物靶向9種差異表達(dá)蛋白。以受體酪氨酸激酶為優(yōu)先目標(biāo)，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)MET和BCL2L1的高表達(dá)與結(jié)直腸癌細(xì)胞系中對savolitinib、tepotinib、merestinib和navitoclax的更高藥物敏感性相關(guān)。在直腸癌中，MET蛋白水平與CRISPR基因必要性之間的相關(guān)性進(jìn)一步支持了靶向MET的治療可行性。研究團(tuán)隊還鑒定了41種定位于質(zhì)膜且在腫瘤中相對于配對癌旁組織和所有正常組織均顯著上調(diào)的腫瘤富集蛋白，TYROBP在十種癌種中呈現(xiàn)腫瘤富集，PAXS被鑒定為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤特異性和腫瘤富集蛋白，既往研究已經(jīng)表明PAXS抑制可增強BTK阻斷在該淋巴瘤臨床前模型中的療效。

該研究的所有定性和定量數(shù)據(jù)均已通過ProteomeXchange聯(lián)盟的iProX和PRIDE repository公開釋放，研究團(tuán)隊還搭建了配套的在線數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站支持蛋白質(zhì)中心和組織中心的雙向查詢。這一人體蛋白質(zhì)組空間分布圖譜為理解組織發(fā)育、腫瘤發(fā)生以及藥物靶點組織特異性提供了系統(tǒng)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施。

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