北京
近日，華中農業大學錢平教授、李祥敏教授聯合湖北省腫瘤醫院徐宏麗教授團隊在國際知名期刊Advanced Science在線發表了題為ZNF33B Promotes Japanese Encephalitis Virus Infection by Regulating the Stability of m?A-ModifiedTrim25 to Control the Autophagy Process的研究論文。該研究鑒定出C2H2型鋅指蛋白ZNF33B是JEV劫持的關鍵宿主因子，揭示了一條全新的ZNF33B-m6A-TRIM25-ATG7-自噬調控軸，闡明了病毒如何通過重編程宿主表觀轉錄組來抑制抗病毒自噬的分子機制，為黃病毒感染的防治提供了新的理論基礎和潛在藥物靶點。
日本腦炎病毒（Japanese Encephalitis Virus, JEV）是一種經蚊媒傳播的重要嗜神經黃病毒，主要流行于東南亞、中國及印度等地區，可導致人類病毒性腦炎及母豬繁殖障礙，對公共衛生和畜牧業構成嚴重威脅。盡管JEV的基因組結構與復制周期已被廣泛研究，但病毒如何精準劫持宿主細胞 machinery、逃避先天免疫監視的具體機制仍存在大量未知。
近年來，N?-甲基腺苷（m?A）作為真核生物mRNA中最豐富的內部化學修飾，被發現在調控RNA代謝、翻譯效率及穩定性方面發揮核心作用。越來越多的證據表明，多種病毒（包括丙型肝炎病毒、寨卡病毒等）可通過操縱宿主m?A修飾 machinery 來促進自身復制。然而，m?A修飾在JEV感染中的具體角色，以及宿主因子如何與m?A系統協同作用以調控抗病毒免疫，此前尚未被系統揭示。
研究團隊在前期通過CRISPR全基因組功能篩選發現，C2H2型鋅指蛋白ZNF33B是JEV感染的關鍵宿主因子。在本研究中進一步揭示了一個全新的促病毒調控軸： ZNF33B–m?A–TRIM25–自噬軸 。研究發現，ZNF33B并非傳統意義上僅參與轉錄調控的DNA結合蛋白，而是在JEV感染過程中發揮多層次的促病毒功能。具體而言，ZNF33B通過調控攜帶m?A修飾的TRIM25蛋白的穩定性，間接控制宿主細胞的自噬水平，最終為JEV復制創造有利的細胞內環境。
ZNF33B stabilizes the m6A writer complex by recruiting METTL14 to promote JEV replication
TRIM25（Tripartite Motif-containing 25）是先天免疫系統中重要的E3泛素連接酶，已知可通過激活RIG-I信號通路及調控自噬等途徑發揮抗病毒功能。正常情況下，TRIM25能夠抑制自噬過度激活或維持自噬的穩態平衡，從而限制病毒復制。然而，本研究揭示，在JEV感染過程中，ZNF33B介導了TRIM25的降解，從而解除了TRIM25對自噬的抑制作用，導致自噬水平發生變化，形成有利于病毒復制的細胞微環境。
該研究的突破性在于揭示了m?A修飾、蛋白質穩定性調控與自噬三者之間的精密交叉對話：
m?A修飾的橋梁作用：TRIM25的mRNA或蛋白本身受到m?A修飾的調控，而ZNF33B作為關鍵的調控節點，能夠識別并影響這一修飾狀態，進而決定TRIM25的命運。
ZNF33B介導的TRIM25降解：ZNF33B通過促進TRIM25的降解，降低了細胞內TRIM25的蛋白水平。由于TRIM25本身對自噬具有抑制性調控作用，其減少直接導致自噬過程的"松綁"。
自噬重編程促進病毒復制：自噬狀態的改變為JEV的復制復合體提供了更有利的膜結構支撐或代謝環境，從而顯著增強病毒RNA復制和子代病毒產生。
體內驗證：研究不僅在多種細胞模型（包括HEK293T、神經膠質瘤U251等）中驗證了這一機制，還在體內實驗中證實ZNF33B的促病毒作用，表明該調控軸在生理和病理條件下均具有功能相關性。
A model proposing that ZNF33B facilitates JEV replication by regulating the m6A-TRIM25-autophagy axis.
總之，本研究通過多學科交叉的實驗手段，繪制出了一幅病毒如何利用宿主表觀轉錄組 machinery 重塑細胞自噬環境的精細圖景。ZNF33B–m?A–TRIM25–自噬軸的揭示，不僅填補了JEV免疫逃逸機制研究的重要空白，也為未來開發新型抗病毒療法提供了堅實的理論依據和潛在的干預靶點。
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