作者：劉輝&羅素素

“醫(yī)生，我已經(jīng)復(fù)發(fā)了，還有別的辦法嗎？”

“聽說現(xiàn)在有新藥、免疫治療、雙抗、細胞治療，我能不能試？”

這是很多復(fù)發(fā)肝癌患者和家屬最關(guān)心的問題。

過去，肝癌一旦復(fù)發(fā)，尤其是多次復(fù)發(fā)或進入中晚期后，治療選擇相對有限。但近十年來，隨著靶向治療、免疫治療、局部區(qū)域治療和新型藥物研發(fā)不斷推進，復(fù)發(fā)肝癌的治療已經(jīng)不再只有少數(shù)幾條路。

當(dāng)然，新療法并不等于“神藥”，臨床試驗也不等于“最后一搏”。它真正的意義，是在標準治療之外，為一部分合適的患者提供更加規(guī)范、前沿、可評估的研究路徑。

一、為什么要關(guān)注臨床試驗？

臨床試驗（Clinical Trial）并不是隨意嘗試，

而是新療法在進入常規(guī)臨床前，

必須經(jīng)歷的規(guī)范化醫(yī)學(xué)驗證過程。

今天我們熟悉的每一種標準治療，手術(shù)、介入、靶向藥、免疫治療等，

都曾經(jīng)歷過嚴格的臨床試驗階段。

對于復(fù)發(fā)肝癌患者來說，臨床試驗可能意味著： 1）在現(xiàn)有標準治療之外，多一個經(jīng)過倫理審查和科學(xué)設(shè)計的選擇； 2）接受更加密集、規(guī)范的醫(yī)學(xué)監(jiān)測； 3）在嚴格知情同意的前提下，參與醫(yī)學(xué)進步。

但也必須理性看待：臨床試驗不保證有效，也不一定適合所有人。它提供的是一種可能性，而不是確定承諾。

二、免疫治療：讓部分患者獲得更長期控制

肝癌被認為是一種免疫相關(guān)性較強的腫瘤。其治療難點之一，在于腫瘤能夠抑制或逃避免疫識別。

免疫檢查點抑制劑（PD-1 / PD-L1 抑制劑），正是通過解除這種抑制，幫助免疫系統(tǒng)重新識別腫瘤。

經(jīng)典突破試驗

更準確的醫(yī)生表述是：

過去我們更多關(guān)注延長生存，現(xiàn)在開始看到部分患者實現(xiàn)較長期疾病控制的可能。

三、靶免聯(lián)合：不是簡單疊加，而是重塑腫瘤環(huán)境

肝癌的發(fā)生和進展，與腫瘤血管生成密切相關(guān)。靶向藥物通過抑制血管生成相關(guān)通路，干擾腫瘤的營養(yǎng)與生長環(huán)境。

常用靶向藥包括：

※ 侖伐替尼（Lenvatinib）

※ 索拉非尼（Sorafenib）

※ 多納非尼（Donafenib）

※ 貝伐珠單抗（Bevacizumab）

在部分研究中，靶向藥物與免疫治療聯(lián)合使用，顯示出改善療效指標的趨勢。

近年來，靶向藥與免疫治療聯(lián)合成為重要研究方向。其背后的邏輯并不是簡單地“兩個藥加在一起更強”，而是抗血管生成治療可能改善腫瘤微環(huán)境，使免疫細胞更容易進入腫瘤區(qū)域，從而提高免疫治療效果。

不過，不同組合的證據(jù)等級并不一樣。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗已有明確的三期研究證據(jù)；侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在早期研究中顯示出較高緩解率，但后續(xù)三期研究并未達到預(yù)設(shè)的雙主要終點，因此不能簡單寫成標準一線方案。KEYNOTE-524 屬于早期研究，提示該組合具有抗腫瘤活性，但臨床定位仍需結(jié)合后續(xù)證據(jù)謹慎理解。

對患者來說，最重要的是：不要只看組合聽起來強不強，而要看這個方案是否有足夠證據(jù)、是否適合自己的肝功能、出血風(fēng)險、基礎(chǔ)疾病和既往治療史。

四、雙抗與細胞療法：值得期待，但仍需謹慎

1?? 雙抗（Bispecific Antibody）——一箭雙雕

雙抗藥物可同時作用于免疫通路和腫瘤相關(guān)靶點，

在理論上具備提高免疫效率的潛力。

代表性研究方向包括：

※ PD-1 / CTLA-4 雙靶點抗體（如卡度尼利單抗）；

※ 免疫 + 抗血管生成雙抗（如 AK112）；

需要強調(diào)的是：

多數(shù)雙抗仍處于臨床研究或早期應(yīng)用階段，療效與安全性仍在持續(xù)評估中。

2?? 細胞療法：讓免疫軍團更聰明

細胞治療：高度個體化的探索路徑

CAR-T、TCR-T、CIK、NK 等細胞治療，

嘗試通過體外改造或擴增免疫細胞，

增強其對腫瘤的識別和殺傷能力。

目前在肝癌中的研究進展包括：

※ 針對 GPC3 等肝癌相關(guān)抗原的 CAR-T 研究；

※ 基于個體突變特征的 TCR-T 探索；

※ 作為輔助治療的 CIK / NK 細胞研究。

但實體瘤細胞治療面臨很多挑戰(zhàn)，包括腫瘤異質(zhì)性、免疫抑制微環(huán)境、細胞進入腫瘤困難，以及潛在安全性問題。

細胞治療仍主要處于探索階段，更適合在嚴格篩選的臨床試驗中開展。

五、溶瘤病毒、遞藥技術(shù)與AI研發(fā)：未來研究的重要方向

1）溶瘤病毒治療

溶瘤病毒是一類經(jīng)過篩選或改造的病毒，它們更傾向于感染和破壞腫瘤細胞，而對正常細胞影響相對較小。

它的意義，不只是直接殺死腫瘤。

當(dāng)腫瘤細胞被病毒破壞后，還可能釋放出大量腫瘤相關(guān)抗原，進一步激活局部免疫反應(yīng)，讓原本躲起來的腫瘤重新暴露給免疫系統(tǒng)。

研究者希望，它未來能夠發(fā)揮兩方面作用：

※ 一方面，直接攻擊部分腫瘤細胞；

※ 另一方面，把“冷腫瘤”變成更容易被免疫系統(tǒng)識別的“熱腫瘤”，從而提高免疫治療效果。

如果相關(guān)技術(shù)未來取得突破，理論上可能為以下患者帶來獲益：

※ 對現(xiàn)有免疫治療反應(yīng)較差的人群；

※ 腫瘤局部免疫環(huán)境較沉默的患者；

※ 需要聯(lián)合免疫治療增強效果的患者。

目前，包括 Pexa-Vec 在內(nèi)的多種溶瘤病毒仍處于持續(xù)研究階段，其真實療效、安全性以及最佳聯(lián)合方案，仍需要更多大型臨床研究驗證。

2）納米遞藥

傳統(tǒng)抗腫瘤藥物常面臨一個問題：

藥物進入人體后，并不會只作用于腫瘤，也可能影響正常組織，因此容易出現(xiàn)副作用，同時真正到達腫瘤內(nèi)部的藥物濃度可能并不高。

納米遞藥技術(shù)嘗試解決的，就是藥物如何更精準送達的問題。

研究者希望通過納米載體，把藥物更穩(wěn)定、更集中地運輸?shù)侥[瘤區(qū)域，從而：

※ 提高局部藥物濃度；

※ 減少正常組織損傷；

※ 降低全身副作用；

※ 提高部分藥物的持續(xù)釋放能力。

如果未來技術(shù)成熟，理論上可能意味著：

同樣劑量的藥物，能夠更有效地作用于腫瘤，同時讓患者承受更少毒性反應(yīng)。

3）AI輔助藥物研發(fā)

AI輔助藥物研發(fā)，正在改變找藥的方式。

過去，一個新藥從篩選到進入臨床，往往需要多年時間和巨大成本。AI可以幫助研究者快速分析海量分子結(jié)構(gòu)、生物通路和藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)，縮小潛在候選藥物范圍，提高研發(fā)效率。

研究者希望，未來AI不僅能幫助更快找到新藥，還可能幫助發(fā)現(xiàn)：

※ 哪些患者更適合某種治療；

※ 哪些藥物組合更可能有效；

※ 哪些患者更容易發(fā)生副作用。

不過需要理性認識的是：

無論是納米遞藥，還是AI輔助研發(fā)，目前多數(shù)仍處于基礎(chǔ)研究、動物實驗或早期轉(zhuǎn)化階段，距離真正廣泛進入臨床，還有較長的驗證過程。

六、如何理性參與臨床試驗？

1）一般考慮條件

※ 復(fù)發(fā)或進展期肝癌；

※ 標準治療效果有限或耐藥；

※ 全身狀況相對穩(wěn)定（如 ECOG 0–1）；

※ 能理解并接受隨訪與監(jiān)測要求。

2）常見查詢途徑

1?? 中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）

2?? ClinicalTrials.gov

3?? 主治醫(yī)生或研究型醫(yī)院推薦

4?? 國家藥監(jiān)局相關(guān)信息平臺

醫(yī)生通常會提醒：臨床試驗不是試一試，而是在充分知情前提下，參與一項經(jīng)過科學(xué)設(shè)計的治療研究。

七、寫在最后：希望，不止在實驗室

醫(yī)學(xué)研究的意義，不是承諾奇跡，而是不斷拓展可能性的邊界。

對復(fù)發(fā)肝癌患者而言，

臨床試驗和新療法，

并不代表一定有效，

但可能意味著多一個選擇、多一條路徑。

今天的探索，

或許正是明天的標準治療；

理性地看待研究，積極地與醫(yī)生討論，是走向希望的更穩(wěn)妥方式。

真正的希望，不只是來自新藥，也來自科學(xué)、規(guī)范和不放棄的長期管理。

參考文獻與原創(chuàng)繪圖：

陸妍 海軍軍醫(yī)大學(xué)與上海理工大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng) 碩士研究生在讀

走進肝癌系列（目前到第18期，共21期）

參考文獻：

[1] KUDO M, FINN R S, CHENG A L, 等. Albumin-Bilirubin Grade Analyses of Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Post Hoc Analysis of the Phase III IMbrave150 Study[J]. Liver Cancer, 2023, 12(5): 479-493.

[2] QIN S, KUDO M, MEYER T, 等. Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. JAMA Oncology, 2023, 9(12): 1651-1659.

[3] QIN S, KUDO M, MEYER T, 等. Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2023, 9(12): 1651-1659.

[4] WU W C, LIN T Y, CHEN M, 等. Lenvatinib combined with nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma-real-world experience[J]. Investigational New Drugs, 2022, 40(4): 789-797.