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洛拉替尼的獨(dú)特大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)，鑄就了CROWN研究7年隨訪中的突破性臨床結(jié)局。

隨著ALK-TKI的迭代發(fā)展，患者預(yù)后不斷改善。第三代ALK-TKI洛拉替尼憑借其獨(dú)特的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腦轉(zhuǎn)移和靶向耐藥兩大關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)預(yù)防，并帶來(lái)持續(xù)的深度緩解，最終轉(zhuǎn)化為更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存。2026年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，III期CROWN研究公布了7年隨訪更新數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：8502）。結(jié)果顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）仍未達(dá)到，已超過(guò)84個(gè)月，7年P(guān)FS率高達(dá)55%[1]，再次創(chuàng)造了晚期實(shí)體瘤靶向治療最長(zhǎng)PFS紀(jì)錄。

值此盛會(huì)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀請(qǐng)河南省腫瘤醫(yī)院王啟鳴教授圍繞CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)展開(kāi)深入解讀，并就洛拉替尼的結(jié)構(gòu)機(jī)制與臨床價(jià)值進(jìn)行深度解讀。

七年生存新高度，超半數(shù)患者跨過(guò)長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展門(mén)檻

多數(shù)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者在二代TKI治療后2-3年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[1]。洛拉替尼在CROWN研究7年隨訪中的表現(xiàn)給出了顛覆性的答案。數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）仍未達(dá)到，已超過(guò)84個(gè)月，7年P(guān)FS率達(dá)55%[2]。這意味著超過(guò)半數(shù)患者在7年隨訪結(jié)束時(shí)仍未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，無(wú)疑是晚期實(shí)體瘤靶向治療的最長(zhǎng)PFS記錄。

圖1 CROWN研究7年隨訪意向性治療（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲線

值得注意的是，在治療滿2年時(shí)仍未發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中，第7年時(shí)仍保持無(wú)進(jìn)展的概率高達(dá)79%。這揭示了一個(gè)重要的臨床現(xiàn)象，一旦患者平穩(wěn)度過(guò)前2年的治療窗口期，后續(xù)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)將顯著降低，患者進(jìn)入長(zhǎng)期穩(wěn)定階段。這一長(zhǎng)期生存表現(xiàn)與此前基于5年數(shù)據(jù)的混合治愈模型預(yù)測(cè)方向一致，該模型曾預(yù)測(cè)洛拉替尼一線治療的mPFS有望達(dá)到10年[3]。如今84個(gè)月仍未達(dá)到的中位PFS，正在讓這一預(yù)測(cè)成為現(xiàn)實(shí)。

大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)下的長(zhǎng)生存之源

洛拉替尼的突破性療效，根植于其獨(dú)特的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)賦予了“易穿越”、“廣覆蓋”、“強(qiáng)抑制”的三重優(yōu)勢(shì)。

與一、二代ALK-TKI的鏈狀分子不同，洛拉替尼的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)將分子“鎖”成一個(gè)緊湊的環(huán)狀。這一設(shè)計(jì)從多個(gè)維度賦予了藥物獨(dú)特的性能。首先，大環(huán)酰胺基團(tuán)顯著優(yōu)化了藥物的親脂性，同時(shí)將分子量控制在406 Da，低于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物常用的450 Da閾值。這使洛拉替尼具備了穿越血腦屏障的基本條件，洛拉替尼血腦屏障穿透率最高達(dá)96%[4，5]。更重要的是，大環(huán)結(jié)構(gòu)使其不再是P-gp和BCRP的良好底物，體外實(shí)驗(yàn)顯示外排比僅為1.5，遠(yuǎn)低于2.5的警戒線[5]。這意味著洛拉替尼不被血腦屏障上的外排泵主動(dòng)“泵出”，能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中維持有效濃度。

此外，緊湊的環(huán)狀構(gòu)型賦予了洛拉替尼獨(dú)特的空間位阻耐受性。當(dāng)ALK激酶域發(fā)生G1202R、G1269A等耐藥突變時(shí)，突變往往導(dǎo)致ATP結(jié)合口袋局部構(gòu)象改變，對(duì)鏈狀分子形成空間位阻。而洛拉替尼的大環(huán)結(jié)構(gòu)受此類空間位阻影響小，能夠相對(duì)穩(wěn)定地嵌入結(jié)合口袋。其大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)幾乎完全進(jìn)入ATP口袋中心，結(jié)合位點(diǎn)更深、更穩(wěn)固，結(jié)構(gòu)柔性覆蓋位點(diǎn)更全面。洛拉替尼的IC50（半數(shù)抑制濃度）小于0.07nM[6]，這意味著洛拉替尼在極低濃度下就能抑制靶標(biāo)50%，表明其強(qiáng)效抑制能力，并且?guī)缀跻种扑蠥LK繼發(fā)突變（包括G1202R等難治突變）。

正是洛拉替尼獨(dú)特的大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了三重破局，開(kāi)啟預(yù)防腦轉(zhuǎn)、預(yù)防ALK靶點(diǎn)內(nèi)耐藥、持續(xù)深度緩解的新時(shí)代。

1.腦轉(zhuǎn)移防線前移：從被動(dòng)應(yīng)對(duì)到主動(dòng)預(yù)防

腦轉(zhuǎn)移是ALK陽(yáng)性NSCLC患者病程中最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。即使接受二代ALK-TKI一線治療后仍有20%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展[7]。更嚴(yán)峻的是，腦轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，后果極為嚴(yán)重，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍[8]。

CROWN研究7年隨訪顯示，ITT人群7年無(wú)顱內(nèi)進(jìn)展率達(dá)92%，顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低94%，中位至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間仍未達(dá)到。這意味著，在長(zhǎng)達(dá)7年的時(shí)間內(nèi)，患者的顱內(nèi)新發(fā)病灶被控制在了極低水平。亞組分析進(jìn)一步印證了這一優(yōu)勢(shì)。在基線伴腦轉(zhuǎn)移的患者中，洛拉替尼組7年無(wú)顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)83%。在基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中，7年無(wú)顱內(nèi)進(jìn)展率更高達(dá)96%，治療16個(gè)月后未出現(xiàn)新的顱內(nèi)進(jìn)展事件[2]。亞洲人群的數(shù)據(jù)尤為亮眼。既往5年隨訪已證實(shí)，基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的亞洲患者5年新發(fā)腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為0%[9]。而7年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步揭示，洛拉替尼組在治療30個(gè)月后未再觀察到任何新的顱內(nèi)進(jìn)展事件。這意味著，亞洲基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的“7年0腦轉(zhuǎn)”正在成為現(xiàn)實(shí)。

圖2 CROWN研究7年隨訪ITT人群至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間Kaplan-Meier曲線

圖3 CROWN研究7年隨訪中，基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移（左）和基線伴腦轉(zhuǎn)移（右）患者的至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間Kaplan-Meier曲線

2.預(yù)防靶內(nèi)耐藥：7年0新發(fā)突變，從源頭阻斷耐藥路徑

ALK-TKI治療難以避免發(fā)生靶內(nèi)耐藥。一代二代治療后，常見(jiàn)的ALK激酶域突變包括L1196M、G1269A、C1156Y等。洛拉替尼因其大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)受空間位阻影響小，對(duì)包括G1202R、G1269A在內(nèi)的絕大多數(shù)已知ALK耐藥突變均保持強(qiáng)效抑制活性，抗ALK突變譜更廣。

這一優(yōu)勢(shì)在臨床中得到驗(yàn)證：CROWN研究7年隨訪ctDNA分析顯示，洛拉替尼一線治療后未檢測(cè)到新發(fā)的ALK激酶域內(nèi)二次耐藥突變[2]，其耐藥主要來(lái)源于旁路激活等非ALK依賴機(jī)制?；颊邿o(wú)需等到耐藥后再被動(dòng)換藥，而是從源頭阻斷耐藥路徑。這一“0耐藥突變”的突破，正是洛拉替尼能夠?qū)崿F(xiàn)超長(zhǎng)PFS的核心機(jī)制保障。

3.深度緩解驅(qū)動(dòng)長(zhǎng)生存：從快速縮瘤到長(zhǎng)期穩(wěn)定

腫瘤緩解的深度與長(zhǎng)期生存密切相關(guān)。緩解深度越深、持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者的PFS獲益越大。7年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，客觀緩解率（ORR）達(dá)81%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）仍未達(dá)到，已超過(guò)84個(gè)月[2]。5年隨訪深度緩解事后分析數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)洛拉替尼治療后，80%的患者腫瘤縮小超過(guò)50%，其中34%的患者靶病灶縮小超過(guò)75%[10]。正是這種“既深又久”的緩解特征，使洛拉替尼能夠?qū)⒛[瘤長(zhǎng)期壓制在低負(fù)荷狀態(tài)，為患者跨越7年無(wú)進(jìn)展生存提供了根本保障。

三大特性層層遞進(jìn)，三大臨床價(jià)值環(huán)環(huán)相扣。正是這種從分子設(shè)計(jì)到臨床獲益的完整閉環(huán)，成就了洛拉替尼在CROWN研究中的突破性表現(xiàn)，也為一線治療決策提供了有力依據(jù)。

一線決策定義長(zhǎng)期結(jié)局

一線治療選擇在很大程度上決定了ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的長(zhǎng)期生存結(jié)局。在臨床實(shí)踐中，這一認(rèn)知已經(jīng)體現(xiàn)在權(quán)威指南的推薦中。2026版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南仍將洛拉替尼列為ALK融合陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療的I級(jí)首位推薦，這意味著在目前可及的ALK-TKI中，洛拉替尼是專家組基于循證證據(jù)認(rèn)定的最優(yōu)一線選擇[11]。同樣的，國(guó)外其他權(quán)威指南也一致將其列為一線優(yōu)選或首選方案。

CROWN研究長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)為洛拉替尼的一線地位提供了關(guān)鍵支撐，中國(guó)本土的真實(shí)世界研究則進(jìn)一步驗(yàn)證了其在中國(guó)患者中的治療價(jià)值。2026年1月，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李峻嶺教授團(tuán)隊(duì)在《Translational Lung Cancer Research》發(fā)表的一項(xiàng)單中心真實(shí)世界研究（納入36例中國(guó)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者）顯示，洛拉替尼一線治療的12個(gè)月PFS率高達(dá)89.2%，疾病控制率達(dá)100%，且未觀察到ALK通路依賴性耐藥[12]。

圖4中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院真實(shí)世界研究洛拉替尼一線治療PFS曲線和靶病灶緩解瀑布圖

隨后，在2026年ASCO大會(huì)上發(fā)布的浙江省多中心真實(shí)世界研究（納入82例中國(guó)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者）進(jìn)一步驗(yàn)證了洛拉替尼一線治療的療效。該研究中位隨訪15個(gè)月，中位PFS仍未達(dá)到，12個(gè)月PFS率達(dá)96.1%，意味著超過(guò)九成患者在接受洛拉替尼一線治療后一年內(nèi)疾病未出現(xiàn)進(jìn)展。值得關(guān)注的是，基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的12個(gè)月PFS率達(dá)到100%，顱內(nèi)客觀緩解率高達(dá)92.9%，疾病控制率達(dá)100%[13]。這些真實(shí)世界數(shù)據(jù)與CROWN研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)相互印證，共同夯實(shí)了洛拉替尼一線治療的循證基礎(chǔ)。

在此基礎(chǔ)上，2026年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上的一項(xiàng)策略對(duì)比研究進(jìn)一步回答了“好藥是否應(yīng)該先用”的關(guān)鍵問(wèn)題。該研究經(jīng)過(guò)中位19.9個(gè)月的隨訪觀察，結(jié)果顯示對(duì)比二代ALK-TKI序貫治療，一線使用洛拉替尼較后線使用，可帶來(lái)更長(zhǎng)久的PFS（1線使用洛拉替尼mPFS未達(dá)到vs 二代TKI 序貫洛拉替尼41.8個(gè)月），同時(shí)可使CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。在深度緩解方面，一線組的ORR同樣更具優(yōu)勢(shì)（74.5% vs 56.1%，P=0.044），顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降[14]。這些數(shù)據(jù)為“好藥先用”策略提供了直接證據(jù)，進(jìn)一步強(qiáng)化了洛拉替尼一線優(yōu)先使用的必要性。

圖5中國(guó)真實(shí)世界研究（徐艷珺等）中，一線洛拉替尼組與二代ALK-TKI序貫洛拉替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）比較

上述真實(shí)世界數(shù)據(jù)與CROWN研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)相互印證，在更廣泛的中國(guó)人群中進(jìn)一步驗(yàn)證了洛拉替尼的顱內(nèi)保護(hù)效果與可控的安全性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確立了洛拉替尼的臨床價(jià)值，真實(shí)世界研究則補(bǔ)充了其在真實(shí)臨床場(chǎng)景中的表現(xiàn)，兩者相輔相成，共同推動(dòng)了洛拉替尼作為ALK陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療優(yōu)選方案的循證地位。

結(jié)語(yǔ)

從突破5年到跨越7年，洛拉替尼用CROWN研究7年隨訪數(shù)據(jù)再次刷新了ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的生存紀(jì)錄。國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究則從不同角度印證了這些發(fā)現(xiàn)。超長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存、持續(xù)的顱內(nèi)保護(hù)、真實(shí)世界中的穩(wěn)定控制，這背后是越來(lái)越多患者正在真實(shí)走向的“臨床治愈”。洛拉替尼正以其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)和突破性的臨床數(shù)據(jù)，重新定義ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的治療目標(biāo)：從“延長(zhǎng)生存”邁向“臨床治愈”。一線決策定義長(zhǎng)期結(jié)局，讓每一位患者都有機(jī)會(huì)走向這一目標(biāo)。

專家簡(jiǎn)介

王啟鳴 教授

• 鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
  

• 河南省腫瘤醫(yī)院
  

• 主任醫(yī)師/二級(jí)教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師
  

• 河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所所長(zhǎng)，河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任
  

• 美國(guó)安德森癌癥中心博士后，美國(guó)埃默里大學(xué)客座教授
  

• 國(guó)際肺癌研究會(huì)(IASLC) 會(huì)員、AACR會(huì)員
  

• 國(guó)家衛(wèi)生健康突出貢獻(xiàn)中青年專家，國(guó)務(wù)院特殊津貼專家
  

• 全國(guó)衛(wèi)生健康系統(tǒng)先進(jìn)工作者、全國(guó)第四屆“白求恩式好醫(yī)生“、中國(guó)好醫(yī)生
  

• 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（科技部、衛(wèi)健委）評(píng)審專家
  

• 中原名醫(yī)，河南省政府特殊津貼專家、河南省優(yōu)秀省管專家
  

• 河南省肺癌診療中心主任、河南省腫瘤診療質(zhì)量控制中心肺癌專家委員會(huì)主委
  

• 河南省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員
  

• Cancer、 Annals of Oncology等46個(gè)SCI期刊審稿人
  

• 《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華腫瘤雜志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》編委

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