近日，科濟(jì)藥業(yè)自主研發(fā)的舒瑞基奧侖賽注射液被推至聚光燈下。這是全球首款獲批的實(shí)體瘤自體CAR-T產(chǎn)品。

6月23日，公司公布其掛網(wǎng)價(jià)為99萬(wàn)元/人份。一天前，該藥物剛獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療部分晚期胃癌，或發(fā)生在胃和食管交界處的晚期癌癥患者。這些患者此前至少接受過(guò)兩輪治療，但疾病仍繼續(xù)進(jìn)展。

自體CAR-T療法，就是把患者自身的T細(xì)胞取出，在體外改造成更容易識(shí)別腫瘤的細(xì)胞，再回輸體內(nèi)攻擊癌細(xì)胞。CAR指嵌合抗原受體，相當(dāng)于給T細(xì)胞裝上識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”。此前，這項(xiàng)技術(shù)已在血液腫瘤治療中得到證明，全球有十余款產(chǎn)品獲批，用于治療白血病、淋巴瘤等，卻始終未能走到實(shí)體瘤上市這一步。

但資本市場(chǎng)的反應(yīng)并不只有興奮。獲批消息公布后首個(gè)交易日，科濟(jì)藥業(yè)股價(jià)沖高轉(zhuǎn)跌，最終收跌6.36%。一名業(yè)內(nèi)人士對(duì)《中國(guó)新聞周刊》表示，這種走勢(shì)至少提示，資本市場(chǎng)可能已看到產(chǎn)品的商業(yè)化挑戰(zhàn)。

科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)始人李宗海近日接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)坦言：“這款藥提供了一種新的治療選擇，但患者如果沒(méi)有商業(yè)保險(xiǎn)，支付能力不足，不建議勉強(qiáng)使用。”

實(shí)驗(yàn)室人員正在操作熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀。圖/科濟(jì)藥業(yè)官網(wǎng)

“打開(kāi)一扇門，非顛覆性突破”

五年前，中國(guó)首款血液腫瘤CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液獲批。五年后的同一天，全球首款實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品獲批。

星奕昂生物創(chuàng)始人王立群曾推動(dòng)阿基侖賽注射液上市，他對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)，“能把全球首款實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品做出來(lái)，值得祝賀”，這是科濟(jì)藥業(yè)多年持續(xù)研發(fā)積累的結(jié)果。公開(kāi)信息顯示，舒瑞基奧侖賽注射液的早期臨床探索可追溯至2017年。

五年前，王立群就曾判斷，CAR-T細(xì)胞治療從血液腫瘤走向?qū)嶓w瘤并不容易。如今，他的這一判斷仍未改變。他談到，獲批不意味著研發(fā)變?nèi)菀祝膊灰馕吨芸鞎?huì)有企業(yè)舉一反三做出同類產(chǎn)品，實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)還沒(méi)有解決。

難點(diǎn)是多重的。王立群談到，實(shí)體瘤CAR-T要想起效，要連續(xù)闖過(guò)幾道關(guān)：首先，CAR-T細(xì)胞要認(rèn)得出癌細(xì)胞；其次，它們要能進(jìn)入腫瘤內(nèi)部；最后，進(jìn)入腫瘤內(nèi)部后，要能在復(fù)雜的環(huán)境中持續(xù)“殺敵”。任何一環(huán)不夠理想，療效都會(huì)打折扣。

舒瑞基奧侖賽注射液瞄準(zhǔn)的是CLDN18.2靶點(diǎn)，可以把后者理解為腫瘤細(xì)胞表面的一個(gè)“識(shí)別標(biāo)記”。正常情況下，CLDN18.2主要藏在胃黏膜細(xì)胞之間；當(dāng)細(xì)胞癌變后，這個(gè)標(biāo)記更容易暴露出來(lái)，也就可能被藥物或免疫細(xì)胞識(shí)別。在這款藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，只有腫瘤細(xì)胞表面CLDN18.2表達(dá)較明顯，且至少40%的腫瘤細(xì)胞帶有這一標(biāo)記的患者，才符合入組條件。

實(shí)體瘤治療很難找到完美靶點(diǎn)。王立群說(shuō)，理想情況下，這一靶點(diǎn)最好主要長(zhǎng)在腫瘤細(xì)胞上，在正常組織中很少出現(xiàn)，這樣CAR-T細(xì)胞才能更精準(zhǔn)地攻擊腫瘤。但現(xiàn)實(shí)中，同一個(gè)腫瘤內(nèi)部的癌細(xì)胞并不完全一樣，有些帶有較多靶點(diǎn)，有些帶得很少甚至完全沒(méi)有。CAR-T細(xì)胞認(rèn)不出的那些癌細(xì)胞會(huì)繼續(xù)存活，這是CAR-T產(chǎn)品難以徹底清除實(shí)體瘤的重要原因。

他進(jìn)一步表示，實(shí)體瘤有自己的“防線”，癌細(xì)胞常常聚成團(tuán)塊，周圍還有血管、纖維組織等結(jié)構(gòu)阻擋，CAR-T細(xì)胞并不容易進(jìn)入。即便回輸了大量CAR-T細(xì)胞，真正抵達(dá)實(shí)體瘤部位的可能只是少數(shù)。因此，臨床上可能看到有患者的腫瘤短暫縮小一段時(shí)間后，疾病又再次發(fā)展。

回輸CAR-T細(xì)胞之前，醫(yī)生通常會(huì)先用化療藥物短暫清除患者體內(nèi)的一部分淋巴細(xì)胞，這叫“淋巴清除”，以讓CAR-T細(xì)胞更好地發(fā)揮作用。科濟(jì)藥業(yè)此次在這一基礎(chǔ)上，又加入了一款低劑量的常用化療藥，希望能進(jìn)一步改善腫瘤內(nèi)部微環(huán)境。科濟(jì)藥業(yè)認(rèn)為該設(shè)計(jì)能增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞滲透和抗腫瘤效果。王立群指出，這可能創(chuàng)造更好的體內(nèi)環(huán)境，并非直接強(qiáng)化CAR-T細(xì)胞自身功能。

“這款產(chǎn)品打開(kāi)了實(shí)體瘤CAR-T治療的一扇門，更多是‘全球首款上市’的節(jié)點(diǎn)意義，而非技術(shù)本身出現(xiàn)顛覆性突破。”王立群分析。

定價(jià)爭(zhēng)議

當(dāng)中位生存期延長(zhǎng)以月計(jì)時(shí)，價(jià)格卻近百萬(wàn)元，人們自然會(huì)追問(wèn)：花99萬(wàn)元只多活幾個(gè)月，值得嗎？

支撐此次上市的關(guān)鍵研究，是發(fā)表于《柳葉刀》的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)。156名患者按2∶1隨機(jī)分組：104人接受舒瑞基奧侖賽注射液治療，52人接受紫杉醇、伊立替康或納武利尤單抗等治療。結(jié)果顯示，從統(tǒng)計(jì)中位數(shù)看，接受CAR-T治療的患者，疾病不繼續(xù)惡化的時(shí)間為3.25個(gè)月，對(duì)照組為1.77個(gè)月，差1.48個(gè)月；總生存時(shí)間為7.92個(gè)月，對(duì)照組為5.49個(gè)月，差2.43個(gè)月。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師杜春霞向《中國(guó)新聞周刊》談到，能把二線治療失敗的晚期胃癌生存期往后推幾個(gè)月并不容易。這類患者的生存時(shí)間，是靠化療、靶向、免疫等手段接續(xù)才得以延長(zhǎng)。多活幾個(gè)月可能等來(lái)下一種新藥或臨床研究機(jī)會(huì)。

面對(duì)臨床獲益有限、價(jià)格偏高的質(zhì)疑，李宗海對(duì)《中國(guó)新聞周刊》回應(yīng)，部分解讀不公平且低估了研究的復(fù)雜性。他說(shuō)，不能只把兩組中位數(shù)簡(jiǎn)單相減。試驗(yàn)組104名患者中，有16人由于病情進(jìn)展等原因，最終沒(méi)能等到CAR-T細(xì)胞回輸，但仍被算入試驗(yàn)組分析，這會(huì)拉低治療組整體數(shù)據(jù)。此外，對(duì)照組中有20名患者后續(xù)也接受了CAR-T治療，他們的生存期可能被拉長(zhǎng)。“如果用統(tǒng)計(jì)方法盡量排除這些影響，治療帶來(lái)的獲益會(huì)比現(xiàn)有數(shù)據(jù)更明顯。”

目前已上市的血液腫瘤CAR-T產(chǎn)品都是自體CAR-T。也就是說(shuō)，醫(yī)院先從患者體內(nèi)采集免疫細(xì)胞，再由企業(yè)或指定生產(chǎn)平臺(tái)完成細(xì)胞改造、擴(kuò)增、質(zhì)檢和運(yùn)輸，最后回輸給患者。這類藥物難以像普通藥物那樣批量生產(chǎn)，因此成本天然更高。國(guó)內(nèi)已上市的血液腫瘤CAR-T產(chǎn)品公開(kāi)價(jià)格多在百萬(wàn)元級(jí)，其中多款在110萬(wàn)元以上；美國(guó)類似產(chǎn)品的標(biāo)價(jià)則高達(dá)四五十萬(wàn)美元。

王立群表示，定價(jià)更高的血液瘤CAR-T產(chǎn)品，患者有支付意愿，主要因其臨床獲益明顯，部分患者能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期獲益甚至治愈，這也給行業(yè)帶來(lái)很高期待。但要求實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品達(dá)到類似療效，并不現(xiàn)實(shí)。

“但其療效也應(yīng)有一條底線。”他表示，底線是讓一部分患者獲得足夠明確、長(zhǎng)期的獲益。

誰(shuí)來(lái)買單？

對(duì)高價(jià)創(chuàng)新藥而言，獲批只是第一步。科濟(jì)藥業(yè)預(yù)計(jì)該產(chǎn)品4至5年銷售峰值約20億元，商業(yè)化初期計(jì)劃優(yōu)先覆蓋100家頭部腫瘤醫(yī)院。

王立群認(rèn)為，真正決定使用量的不是銷售目標(biāo)，而是患者支付意愿和醫(yī)生對(duì)療效的認(rèn)可。即便血液腫瘤CAR-T產(chǎn)品療效相對(duì)明確，市場(chǎng)增長(zhǎng)幾年后也趨緩；對(duì)于療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證、價(jià)格仍高的實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品，短期內(nèi)想被大量使用，難度只會(huì)更大。

多名受訪專家談到，醫(yī)保短期難以承擔(dān)此類高價(jià)，更現(xiàn)實(shí)的路徑是商業(yè)保險(xiǎn)等多層次支付。李宗海表示，這款產(chǎn)品短期內(nèi)主要還是依靠商業(yè)保險(xiǎn)報(bào)銷，進(jìn)入基本醫(yī)保的可能性很小。公司正在推動(dòng)與商保的合作，產(chǎn)品后續(xù)有望進(jìn)入商保創(chuàng)新藥目錄。

清華大學(xué)醫(yī)院管理研究院教授陳怡向《中國(guó)新聞周刊》分析，公開(kāi)標(biāo)價(jià)不等于實(shí)際支付價(jià)，企業(yè)首發(fā)定價(jià)會(huì)參考同類產(chǎn)品，考慮研發(fā)成本、臨床獲益，也為未來(lái)商保目錄談判留下降價(jià)空間。上海衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心主任金春林向《中國(guó)新聞周刊》表示，未來(lái)能否進(jìn)一步降價(jià)，取決于產(chǎn)品能否先用起來(lái)。

2025年首版《商業(yè)健康保險(xiǎn)創(chuàng)新藥品目錄》已納入5款血液腫瘤CAR-T產(chǎn)品。這說(shuō)明高值創(chuàng)新療法在嘗試通過(guò)商保體系尋找支付出口。但陳怡指出，國(guó)內(nèi)商保支付創(chuàng)新藥的資金池仍較小。進(jìn)入目錄不等于大規(guī)模支付，最終賠付取決于產(chǎn)品責(zé)任范圍、賠付比例等。

王立群補(bǔ)充，商業(yè)保險(xiǎn)公司也要算賬。血液瘤CAR-T產(chǎn)品上市后，確實(shí)有一部分患者通過(guò)商保獲得報(bào)銷，但不同保險(xiǎn)產(chǎn)品的報(bào)銷比例差異較大。有人能報(bào)銷40%—50%，有人只能報(bào)銷30%。即便商保能覆蓋一半治療費(fèi)用，患者仍可能需要自付幾十萬(wàn)元。

陳怡表示，國(guó)際上對(duì)CAR-T等高值創(chuàng)新療法，常會(huì)探索常規(guī)醫(yī)保之外的支付方式。例如，一些歐洲國(guó)家將CAR-T治療費(fèi)用拆分為兩到三個(gè)階段支付，只有患者持續(xù)獲益，才支付后續(xù)費(fèi)用。在這個(gè)過(guò)程中，患者、企業(yè)和支付方三方風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)。在她看來(lái)，這是一種在支持創(chuàng)新和控制支付壓力間尋求平衡的制度安排，國(guó)內(nèi)未來(lái)也可以考慮類似機(jī)制。

在胃癌治療領(lǐng)域，針對(duì)CLDN18.2靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）也在研發(fā)中，已有這類藥物進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。ADC藥物可以理解為“帶導(dǎo)航的化療藥”，能更精準(zhǔn)地把化療藥送到癌細(xì)胞上。有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，如果同一靶點(diǎn)和適應(yīng)證的ADC藥物獲批且價(jià)格明顯低于CAR-T產(chǎn)品，醫(yī)生和患者可能優(yōu)先選擇ADC藥物。王立群表示，ADC藥物若有效，會(huì)給高價(jià)自體CAR-T產(chǎn)品帶來(lái)競(jìng)爭(zhēng)壓力，但ADC藥物需多次給藥，是否更劃算要看完整療程的費(fèi)用和療效。

實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品要真正突破，王立群認(rèn)為核心只有兩條路：要么把成本降下來(lái)，要么把療效做上去。療效若只能延長(zhǎng)數(shù)月，價(jià)格必須足夠低；價(jià)格若仍高，就須看到更高比例的疾病緩解效果。

通用型CAR-T產(chǎn)品被視為降成本的方向。王立群表示，通用型CAR-T產(chǎn)品，就是用健康人捐獻(xiàn)的T細(xì)胞來(lái)制備，針對(duì)某一癌種，一次生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞可以供多名患者使用，成本有望大幅下降。但它面臨一個(gè)難題：別人的細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)，會(huì)被免疫系統(tǒng)當(dāng)成“外來(lái)物”攻擊，很容易被清除。如何讓這些外來(lái)細(xì)胞在體內(nèi)停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間，找到并殺死腫瘤，是很多企業(yè)正在攻克的方向。

記者：牛荷

（niuhe@chinanews.com.cn）

編輯：杜瑋