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（來源：藥事縱橫）

肺癌在全球腫瘤疾病譜中依舊保持最高的發(fā)病率與病死率，長期以來，外科手術(shù)、放射治療與化學(xué)治療是肺癌的主要干預(yù)手段。但傳統(tǒng)治療針對性較弱，對晚期患者的疾病控制效果有限，患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量普遍偏低。分子生物學(xué)診斷技術(shù)的革新，尤其是二代測序技術(shù)的臨床普及與標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用，推動(dòng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的診療模式從經(jīng)驗(yàn)性治療轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)個(gè)體化治療。2023版NCCN NSCLC臨床指南明確提出，所有晚期NSCLC患者均需接受全面基因分型檢測，為靶向藥物的選擇、聯(lián)合方案的制定提供分子依據(jù)。隨著臨床研究不斷推進(jìn)，單一靶點(diǎn)抑制的治療局限逐漸凸顯，多靶點(diǎn)聯(lián)動(dòng)、多療法聯(lián)合已成為當(dāng)前肺癌靶向治療的核心發(fā)展趨勢。本文結(jié)合近三年國內(nèi)外大型臨床試驗(yàn)及新藥研發(fā)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)梳理NSCLC EGFR、ALK兩大主流靶點(diǎn)的藥物迭代歷程、臨床應(yīng)用優(yōu)勢與現(xiàn)存耐藥難題，同時(shí)匯總KRAS、ROS1、NTRK、BRAF、MET、RET、HER2等新興靶點(diǎn)的上市藥物療效及在研藥物最新進(jìn)展，客觀分析當(dāng)前肺癌多靶點(diǎn)精準(zhǔn)治療的應(yīng)用現(xiàn)狀與發(fā)展前景，為臨床個(gè)體化治療方案優(yōu)化及后續(xù)新藥研發(fā)提供參考。

EGFR靶點(diǎn)藥物迭代及聯(lián)合治療臨床探索

EGFR基因突變是NSCLC最常見的驅(qū)動(dòng)基因異常，該突變在亞裔人群中高發(fā)，是誘發(fā)腫瘤惡性增殖、局部侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。作為肺癌靶向治療起步最早、臨床數(shù)據(jù)最充足的靶點(diǎn)，EGFR-TKI藥物已完成三代迭代更新，極大改善了EGFR突變患者的預(yù)后。但臨床耐藥、疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展仍是制約遠(yuǎn)期療效的核心問題，也是目前臨床方案優(yōu)化的重點(diǎn)方向。

以吉非替尼、厄洛替尼為代表的第一代EGFR-TKI，打破了晚期肺癌單純依靠放化療的治療格局，顯著提升了靶向人群的疾病緩解率。但該類藥物與靶點(diǎn)結(jié)合可逆，穩(wěn)定性不足，多數(shù)患者治療1年左右即出現(xiàn)獲得性耐藥，難以實(shí)現(xiàn)長期疾病控制。第二代EGFR-TKI包括阿法替尼、達(dá)克替尼，通過不可逆結(jié)合EGFR靶點(diǎn)、阻斷多條下游信號通路，進(jìn)一步強(qiáng)化了抗腫瘤效應(yīng)，可有效延緩耐藥發(fā)生。但二代藥物無法克服T790M等特異性耐藥突變，且廣譜抑制通路帶來了更明顯的毒副反應(yīng)，臨床適用場景受到一定限制。

表1. EGFR靶向藥物研發(fā)歷程與特點(diǎn)

第三代靶向藥物奧希替尼針對性解決了前代藥物的T790M耐藥問題，同時(shí)具備優(yōu)異的血腦屏障穿透能力，對腦轉(zhuǎn)移病灶的控制效果顯著優(yōu)于一、二代藥物。基于充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，奧希替尼目前已成為EGFR敏感突變晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，可明顯延長患者總生存期與無進(jìn)展生存期。但長期臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，奧希替尼單藥治療仍存在明顯短板，患者常因C797S突變、旁路信號激活等機(jī)制發(fā)生耐藥，后續(xù)有效治療手段稀缺，是當(dāng)前EGFR靶向治療的主要瓶頸。

為突破單藥治療的局限性，臨床逐步摒棄單一靶向干預(yù)模式，積極探索靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合ADC藥物等新型治療策略。ORCHARD研究結(jié)果證實(shí)，針對奧希替尼單藥治療進(jìn)展后的EGFR敏感突變患者，Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼的組合方案展現(xiàn)出穩(wěn)定的抗腫瘤活性，可有效延長患者緩解持續(xù)時(shí)間，為二線耐藥后的治療提供了全新思路。國內(nèi)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)也提示，對于合并TP53共突變的高風(fēng)險(xiǎn)EGFR突變患者，三代TKI聯(lián)合化療的強(qiáng)化治療模式，可有效降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，改善難治性患者的臨床預(yù)后。現(xiàn)階段，第四代EGFR-TKI、新型靶向ADC藥物的臨床研發(fā)持續(xù)推進(jìn)，結(jié)合動(dòng)態(tài)NGS基因監(jiān)測技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)EGFR突變肺癌全病程的個(gè)體化精準(zhǔn)干預(yù)。

圖1. ORCHARD研究的DoR及PFS結(jié)果

2. ALK融合靶點(diǎn)藥物迭代與慢病化治療進(jìn)展

ALK基因融合突變在NSCLC中發(fā)生率僅3%~5%，雖突變概率較低，但該類患者對靶向藥物高度敏感，治療獲益顯著，因此被臨床定義為肺癌“鉆石突變”。2011年首款A(yù)LK靶向抑制劑獲批后，ALK靶向藥物歷經(jīng)三代技術(shù)迭代，在腫瘤病灶控制、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移干預(yù)、耐藥突變覆蓋等方面持續(xù)優(yōu)化，徹底改變了ALK陽性NSCLC患者生存期短、預(yù)后差的局面。

表2. ALK靶向藥物研發(fā)歷程與特點(diǎn)

第一代ALK抑制劑克唑替尼是首個(gè)應(yīng)用于臨床的ALK靶向藥物，相較于傳統(tǒng)化療，可顯著提升晚期患者的疾病控制率，填補(bǔ)了ALK陽性肺癌靶向治療的空白。但該藥物分子穿透血腦屏障的能力較弱，對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶幾乎無控制效果，且臨床耐藥發(fā)生率高，患者無進(jìn)展生存期較短，僅能滿足短期姑息治療需求。

第二代ALK抑制劑涵蓋阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼及國產(chǎn)創(chuàng)新藥恩沙替尼等品種。該類藥物優(yōu)化了分子結(jié)構(gòu)，靶點(diǎn)結(jié)合活性與血腦屏障穿透性大幅提升，可有效防控顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，一線治療中位無進(jìn)展生存期部分突破40個(gè)月，現(xiàn)已成為臨床主流治療方案。但二代藥物對G1202R等高危耐藥突變抑制效果不足，長期治療后仍會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，無法實(shí)現(xiàn)長期疾病管控。

第三代ALK抑制劑洛拉替尼可全面覆蓋一、二代藥物誘發(fā)的各類耐藥突變，對臨床最難治的G1202R突變具備強(qiáng)效抑制作用，顱內(nèi)抗腫瘤活性位居現(xiàn)有ALK藥物首位，是二代藥物耐藥后患者的核心挽救治療方案。在一線治療場景中，洛拉替尼可進(jìn)一步延長患者生存周期，但長期用藥易產(chǎn)生復(fù)合耐藥突變，同時(shí)存在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)，臨床需結(jié)合患者個(gè)體情況精準(zhǔn)把控用藥方案。

隨著靶向治療的不斷延伸，ALK抑制劑的應(yīng)用場景從晚期姑息治療拓展至術(shù)后輔助治療。2025年ESMO大會(huì)發(fā)布的ELEVATE研究數(shù)據(jù)顯示，對于手術(shù)完整切除的IB~IIIB期ALK陽性NSCLC患者，恩沙替尼輔助治療可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：ITT人群無病生存期HR為0.20，2年無病生存率可達(dá)87.3%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的57.2%，為ALK陽性肺癌術(shù)后輔助靶向治療提供了高級別循證依據(jù)。

目前臨床主要通過優(yōu)化藥物序貫使用方案、探索多藥聯(lián)合模式延緩耐藥發(fā)生。同時(shí)，TPX-0131四代抑制劑、ALK變構(gòu)抑制劑、PROTAC等新型藥物處于不同臨床研發(fā)階段，有望突破現(xiàn)有治療瓶頸。隨著診療方案的持續(xù)完善，ALK陽性肺癌已逐步實(shí)現(xiàn)慢病化管理，患者帶瘤生存時(shí)長與生活質(zhì)量均得到大幅提升。

圖2. ELEVATE研究的DFS結(jié)果

3. 肺癌新興靶點(diǎn)機(jī)制及創(chuàng)新藥物臨床研究進(jìn)展

隨著高通量測序技術(shù)的普及應(yīng)用，NSCLC的驅(qū)動(dòng)基因圖譜不斷完善。除EGFR、ALK兩大核心靶點(diǎn)外，KRAS、ROS1、NTRK、BRAF、MET、RET、HER2等低頻驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)的成藥性逐步得到臨床驗(yàn)證。多款新型靶向藥物相繼獲批上市，在研創(chuàng)新藥持續(xù)取得階段性突破，有效填補(bǔ)了低頻突變、難治性肺癌的治療空白，進(jìn)一步完善了肺癌多靶點(diǎn)協(xié)同精準(zhǔn)治療體系。

3.1 KRAS靶點(diǎn)：突破成藥困境，國產(chǎn)創(chuàng)新藥快速迭代

KRAS突變是NSCLC高發(fā)基因異常，整體突變率約25%，其中G12C為最主要突變亞型。受限于特殊的蛋白空間結(jié)構(gòu)，KRAS靶點(diǎn)數(shù)十年內(nèi)被認(rèn)定為“不可成藥”靶點(diǎn)，無有效的靶向干預(yù)手段，該類患者既往僅能接受化療或免疫治療，整體預(yù)后較差。2021-2022年兩款進(jìn)口KRAS G12C抑制劑的獲批上市，徹底打破了這一治療僵局，為KRAS突變晚期NSCLC患者提供了專屬靶向治療方案。

Sotorasib與Adagrasib是目前國際上KRAS G12C突變后線治療的核心藥物，奠定了該靶點(diǎn)的靶向治療基礎(chǔ)。國內(nèi)藥企同步發(fā)力，多款自主研發(fā)藥物展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床潛力。JAB-21822的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物客觀緩解率可達(dá)56.3%，目前臨床重點(diǎn)探索其對STK11/KEAP1共突變難治人群的治療效果。IBI351（GFH925）II期臨床數(shù)據(jù)顯示，患者客觀緩解率為46.6%，疾病控制率高達(dá)90.5%，目前已啟動(dòng)聯(lián)合免疫治療的III期臨床試驗(yàn)，具備廣闊的臨床應(yīng)用前景。

3.2 ROS1靶點(diǎn)：新一代藥物針對性解決耐藥與腦轉(zhuǎn)移問題

ROS1基因重排好發(fā)于年輕、無吸煙史的肺腺癌患者，在NSCLC中總體發(fā)生率為1%~2%。傳統(tǒng)初代ROS1靶向藥物存在耐藥頻發(fā)、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶控制效果不佳的缺陷，新一代藥物研發(fā)重點(diǎn)聚焦于克服耐藥、提升血腦屏障穿透能力兩大核心方向。

瑞普替尼憑借TRIDENT-1臨床試驗(yàn)的優(yōu)異數(shù)據(jù)獲批上市，治療ROS1陽性晚期NSCLC的客觀緩解率達(dá)79%，中位緩解持續(xù)時(shí)間長達(dá)34.1個(gè)月，長效抗腫瘤優(yōu)勢顯著。2023年11月獲批的泰萊替尼為ROS1/NTRK雙靶點(diǎn)二代抑制劑，專門針對耐藥突變與腦轉(zhuǎn)移優(yōu)化設(shè)計(jì)，是全球首款上市的第二代NTRK/ROS1雙靶點(diǎn)藥物，有效彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物的臨床短板。

表3. 肺癌新興靶點(diǎn)及靶向藥物概況

3.3 NTRK靶點(diǎn)：泛瘤種靶向應(yīng)用，二代藥物攻克耐藥難題

NTRK基因融合在NSCLC中發(fā)生率約1%，該突變的核心特征為泛瘤種致病，靶向治療效果不受腫瘤原發(fā)部位限制，是臨床為數(shù)不多的“不限癌種”治療靶點(diǎn)。目前拉羅替尼、恩曲替尼兩款初代TRK抑制劑為臨床一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對初治NTRK融合突變患者療效穩(wěn)定。但初代藥物長期使用后易出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥突變，為解決這一問題，F(xiàn)CN-011、ICP-723等第二代TRK抑制劑已進(jìn)入I/II期臨床研究階段，有望成為耐藥患者的后續(xù)治療選擇。

3.4 BRAF靶點(diǎn)：雙靶方案普及應(yīng)用，新型藥物持續(xù)優(yōu)化

BRAF突變在NSCLC中占比1%~3%，V600E為最主要突變亞型。該亞型腫瘤惡性程度高、疾病進(jìn)展速度快，傳統(tǒng)放化療治療效果有限，患者預(yù)后較差。目前達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的雙靶方案（D+T）已在國內(nèi)獲批并納入醫(yī)保目錄，成為BRAF V600突變晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可有效提升疾病控制率，延長患者生存期。新藥研發(fā)層面，新型BRAF選擇性抑制劑PF-07799544、pan-RAF廣譜抑制劑Naporafenib正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，為優(yōu)化BRAF突變患者的個(gè)體化治療方案提供新的研究方向。3.5 MET靶點(diǎn)：國產(chǎn)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)臨床突破性進(jìn)展MET外顯子14跳躍突變是NSCLC重要的驅(qū)動(dòng)基因異常，發(fā)生率為0.9%4%。該類患者腫瘤侵襲性強(qiáng)，既往缺乏有效治療手段，化療、免疫治療獲益有限，整體預(yù)后不佳。2023年兩款MET靶向藥物在國內(nèi)相繼獲批，徹底改善了該類患者的治療困境。

國產(chǎn)創(chuàng)新藥伯瑞替尼于2023年11月獲批上市，適應(yīng)癥為MET外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，藥物整體客觀緩解率達(dá)75%，針對預(yù)后極差的腦轉(zhuǎn)移患者，病灶緩解率可達(dá)100%，顱內(nèi)治療優(yōu)勢極為突出。同年12月獲批的進(jìn)口藥物特泊替尼，在VISION研究中展現(xiàn)出持久的生存獲益，患者中位總生存期達(dá)19.6個(gè)月，其中一線治療、組織活檢陽性的優(yōu)勢亞組，中位總生存期可達(dá)29.7個(gè)月，為臨床長期疾病管控提供了有力支撐。

3.6 RET靶點(diǎn)：國產(chǎn)在研新藥療效比肩國際先進(jìn)水平

RET基因融合在NSCLC中發(fā)生率為1%2%，高選擇性RET抑制劑的臨床應(yīng)用，徹底扭轉(zhuǎn)了RET融合陽性患者預(yù)后差的局面。目前塞普替尼、普拉替尼是臨床一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，療效與安全性已得到廣泛臨床驗(yàn)證。多款國產(chǎn)創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床后期階段，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼：KL590586 I期臨床客觀緩解率達(dá)60%，SY-5007 II期臨床客觀緩解率達(dá)62%。其中SY-5007已啟動(dòng)國內(nèi)首個(gè)III期臨床試驗(yàn)，有望實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)RET靶向藥物的臨床落地，HS-10365也在穩(wěn)步推進(jìn)臨床研發(fā)，進(jìn)一步豐富RET突變患者的治療選擇。3.7 HER2靶點(diǎn)：ADC藥物顛覆傳統(tǒng)治療模式HER2突變在NSCLC中發(fā)生率為2%4%，長期以來，該類突變無專屬靶向治療方案，患者僅能接受化療或免疫治療，整體有效率低、疾病易進(jìn)展。抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的研發(fā)突破，徹底革新了HER2突變NSCLC的治療格局。全球首款HER2靶向ADC藥物德曲妥珠單抗獲批用于HER2陽性NSCLC治療，成為該領(lǐng)域的突破性治療藥物。同時(shí)，高選擇性HER2-TKI BI 1810631已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，有望沖擊一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位，進(jìn)一步完善HER2靶點(diǎn)的全程治療體系。

4. 結(jié)語

結(jié)合近年臨床研究與產(chǎn)業(yè)研發(fā)成果來看，肺癌靶向治療已經(jīng)擺脫單一靶點(diǎn)、單藥治療的傳統(tǒng)模式，正式進(jìn)入多靶點(diǎn)覆蓋、多機(jī)制互補(bǔ)、個(gè)體化精準(zhǔn)干預(yù)的全新階段。EGFR、ALK兩大核心靶點(diǎn)通過多代藥物迭代、序貫方案優(yōu)化及聯(lián)合療法探索，持續(xù)刷新患者長期生存數(shù)據(jù)，是當(dāng)前肺癌精準(zhǔn)治療的核心支撐。KRAS、MET、RET等既往難治性靶點(diǎn)的持續(xù)突破，疊加國產(chǎn)創(chuàng)新靶向藥的快速落地與臨床轉(zhuǎn)化，有效覆蓋了既往治療空白的難治人群，讓更多晚期肺癌患者獲得有效治療機(jī)會(huì)。

NGS動(dòng)態(tài)基因檢測的常態(tài)化臨床應(yīng)用，結(jié)合ADC藥物、雙特異性抗體、四代靶向抑制劑、PROTAC等新型藥物的持續(xù)研發(fā)，構(gòu)建了更為完善的肺癌精準(zhǔn)診療體系。未來，隨著新藥研發(fā)技術(shù)的不斷升級、聯(lián)合治療方案的持續(xù)優(yōu)化、個(gè)體化診療策略的規(guī)范化落地，肺癌慢病化全程管理將逐步實(shí)現(xiàn)，可有效提升患者生存期與生存質(zhì)量，持續(xù)推動(dòng)國內(nèi)肺癌精準(zhǔn)診療水平實(shí)現(xiàn)新的突破。

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