來源 | 醫脈通減重智庫

引言：代謝綜合征（MetS）并非單一疾病，而是包括肥胖、高血壓、胰島素抵抗和高膽固醇在內的一系列病理狀態的集合。它顯著增加了患者患糖尿病、心血管疾病（CVD）和中風的風險。盡管目前已有多種治療手段，但醫學界仍急需更高效、更具特異性的藥物靶點。最近，發表在Cardiology in Review雜志上的一篇綜述指出，作為20-羥二十碳四烯酸 (20-HETE)選擇性受體的G蛋白偶聯受體75（GPR75）可能正是攻克代謝綜合征與肥胖的關鍵突破口，有望成為一個極具前景的靶點。

GPR75 阻斷劑在減重方面具備的獨特優勢

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GPR75 與 20-HETE 的作用機制

20-HETE 是一種生物活性脂質，在肥胖和高血壓的發生發展中發揮著重要作用。GPR75 與 20-HETE 的結合會觸發負責各種生理功能的信號級聯反應。實驗模型顯示，它們的結合會促進血管功能障礙、重塑和高血壓，并與肥胖、氧化應激和炎癥有關。

細胞色素 P450 家族 4 (CYP4) 酶催化花生四烯酸合成 20-HETE。在脈管系統中，20-HETE 的產生主要發生在血管平滑肌細胞 (VSMC) 中，在非缺氧條件下產生受限，但在缺血或缺氧條件下會增加。在內皮細胞 (EC) 中，GPR75 與 20-HETE 的結合會誘導 GTP 結合蛋白 11 解離，從而使 GPR75 與 G 蛋白偶聯受體激酶相互作用蛋白 1 (GIT1) 結合。

隨后，SRC 原癌基因、非受體酪氨酸激酶 (cSRC) 從 GIT1 解離并激活表皮生長因子受體 (EGFR)。這觸發了一系列下游效應，導致血管緊張素轉換酶 (ACE) 表達升高、內皮功能障礙和細胞因子產生增加。這種結合還會增加血管平滑肌細胞的收縮性，增強對收縮刺激的敏感性。簡單來說，這一通路將過量的脂質信號與血管功能障礙、胰島素抵抗和體重增加直接聯系了起來。

動物模型與胰島素抵抗

在 20-HETE 依賴型高血壓動物模型中，據報道敲低 GPR75 可預防血壓升高以及相關的血管重塑和損傷。這表明 GPR75 的表達對于 20-HETE 發揮促高血壓作用是必需的。此外，20-HETE 可以在體外誘導脂肪生成，在糖尿病和肥胖受試者中其水平會有所升高。

當 GPR75 與 20-HETE 結合時，會激活三磷酸肌醇/甘油二酯級聯反應，從而增加細胞內鈣水平并激活蛋白激酶 C (PKC)。隨后，胰島素受體(IR) 會發生脫磷酸并因此失活，導致胰島素抵抗。此外，20-HETE 的增加會導致胰島素受體底物 1 (IRS-1) 磷酸化，抑制胰島素受體信號傳導，從而加重外周胰島素抵抗。

氧化應激與惡性循環

氧化應激在內皮細胞損傷和胰島素抵抗的發展中起關鍵作用。內臟脂肪增加和身體質量指數 (BMI) 升高會上調脂肪生成并減少脂聯素，這會導致脂肪細胞發炎并產生活性氧 (ROS)。活性氧會將高密度脂蛋白 (HDL) 氧化為氧化型 HDL。

氧化型 HDL 水平升高會導致腫瘤壞死因子 (TNF)-α 和白細胞介素-1 等細胞因子的釋放，助長肥胖的促炎狀態。此外，氧化型 HDL 還能提升 20-HETE 水平，觸發增加血管緊張素 II 和活性氧的級聯反應。隨后，活性氧進一步增加炎癥和功能障礙脂肪細胞的數量，導致慢性肥胖、內皮功能障礙和心血管疾病的惡性循環。

GPR75：潛在的治療靶點

通過對超過 64 萬人的全外顯子組測序，研究人員發現了 16 個與 BMI 相關的基因。其中，GPR75 功能缺失 (LOF) 變體與 BMI 降低的關聯最為強烈。在大約每 1 萬人中，有 4 人攜帶這種變體，這些人的體重和 BMI 普遍較低，患肥胖癥的風險也隨之降低。

在高脂飲食 (HFD) 小鼠模型中，敲除 GPR75 基因可顯著減少體重的增加。這種敲除還與胰島素敏感性和血糖控制的改善相關，支持了 GPR75 作為治療代謝綜合征和肥胖靶點的潛力。隨后的分析報告稱，這種保護作用源于代謝活性的提高，而非食欲的降低。

此外，缺乏 GPR75 的小鼠既沒有表現出脂肪量增加，也沒有出現肌肉量減少。這表明 GPR75 阻斷劑可能通過不同于現有療法的機制來預防或減輕肥胖。作者認為，GPR75 是一個可行的靶點，有望在減輕體重、緩解氧化應激和高血壓以及增強胰島素敏感性的同時，不導致瘦體重（肌肉）的流失。

結語

鑒于 20-HETE 會促進肥胖和高血壓，其受體 GPR75 的發現為未來的治療開辟了新機遇。針對 GPR75 的策略可能提供持久的代謝獲益，但這些發現仍需通過臨床測試來進一步驗證。

信源：

Fragner ML, Parikh MA, Jackson KA, Schwartzman ML, Frishman WH, Peterson SJ (2026). GPR75: A Newly Identified Receptor for Targeted Intervention in the Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome. Cardiology in Review, 34(4), 364-370.

責編｜Atai

封面圖來源｜視覺中國

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