解鎖生命密碼的生物芯片

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我國科學家研發的高精度多維微納操作技術，解決了生物芯片制備的準確度和精度難題，提升了制備效率。

芯片上的“生命小天地”

在信息時代，人們對計算機芯片已不再陌生，它是計算機得以高效運轉的“心臟”與“大腦”。但是，計算機芯片還有一個“遠房表親”生物芯片，很多人對它就未必熟悉了。

與計算機芯片類似，生物芯片也采用了集成化技術。它用玻璃、塑料或硅膠當“畫布”，把核酸、蛋白質、細胞等固定在上面。不同于計算機芯片，生物芯片是一種生物檢測的工具，可以用來檢測DNA、RNA或蛋白質。

生物芯片上海國家工程研究中心主任郜恒駿教授介紹說，生物芯片是一種基因組研究工具，它們在很小面積的載玻片上集成了探針。這些探針與生物樣本（核酸、蛋白質或組織）進行接觸、雜交后，科學家對其進行研究，就可以知道樣本中哪些基因或蛋白質發生了改變，從而發現某些重要疾病的標志物，進而將其轉化為藥物治療的靶點，應用于臨床。

生物芯片“大家庭”

根據芯片中生物成分的不同，生物芯片“大家庭”包括基因芯片、蛋白質芯片、組織芯片、器官芯片和類器官芯片等。

基因芯片上固定了許多已知序列的核酸片段，就像是一把把特定的鑰匙。當我們把從生物樣本中提取出來的DNA放在基因芯片上時，如果樣本中的DNA片段和基因芯片上的某一段核酸序列互補，它們就會像鑰匙和鎖一樣緊緊結合在一起。通過檢測這種結合情況，科學家就能知道樣品中包含哪些基因，以及這些基因表達水平的高低。

蛋白質芯片上固定著許多不同的抗體�？贵w就像是專門尋找特定蛋白質的偵探，當樣品中的蛋白質與芯片上對應的抗體相遇時，它們會特異性地結合在一起。通過檢測這種結合反應，科學家就能了解樣品中各種蛋白質的種類和含量。在癌癥研究中，蛋白質芯片可以幫助研究人員找到與癌癥相關的蛋白質標志物，就像在茫茫人海中精準定位出那些可能引發疾病的“壞分子”。

在經典的生物芯片中，大量生物分子（如核酸、蛋白質等）被固定在固相載體表面，形成微陣列。隨著生物測序技術的發展，一些經典的生物芯片被逐漸替代。不過，當微流控技術創新應用于生物芯片后，促成了器官芯片和類器官芯片的誕生，使生物芯片家族進一步壯大。

微流控技術是指使用微管道處理或操縱微小流體的技術�？茖W家通過在生物芯片上設計復雜的微通道網絡并結合使用微量壓力泵、微量注射泵等精密流控儀器，可以精確地控制細胞的生長環境（包括營養物質的供應、廢物的排出及細胞間的相互作用）。這種精確控制使生物芯片能夠高度模擬人體內的生理條件，為觀察細胞的生物學行為提供了很好的平臺和工具。

器官芯片仿佛是一個微觀的生命系統。借助微加工技術，科學家如同技藝高超的建筑師，在芯片基底上精心搭建出模擬人體環境的“小房子”（微通道和微腔室），然后邀請特定細胞“居民”入住，通過微流控系統為細胞提供必要的營養物質和生長因子。如此悉心培育后，芯片上就“生長”出與特定細胞對應的“微縮版”器官或組織模型。

類器官是一種在實驗室中培養的迷你器官，它們能夠模擬真實器官的組織結構和部分功能，如會跳動的心臟類器官、會流淚的淚腺類器官等。類器官通常由干細胞或多能干細胞通過自組織過程形成，它們可以自我組裝成具有器官特異性的細胞類型和組織結構。簡單來說，器官芯片上長了類器官就成了類器官芯片。類器官芯片就像一個超級迷你器官工廠 ，能在小小的芯片上培育出多個類器官，并且模擬它們在人體中相互協作的場景。

器官芯片和類器官芯片的一個重要作用是替代模式動物。在藥物研發領域，它們堪稱“超級加速器”。新藥研發是一個漫長的過程，通常需要十幾年時間，且耗資巨大。在新藥研發的臨床前階段，動物實驗扮演著至關重要的角色。但是，模式動物不僅培養周期長，成本高昂，而且一致性較差，實驗結果可能無法直接外推到人類。器官芯片和類器官芯片能夠更精確地模擬人體的器官功能結構，提供更精準的實驗數據，大大縮短藥物研發的周期，讓特效藥物更快問世。

器官芯片

（圖片來源：上海生物芯片有限公司）

“蛻變”的生物芯片

器官芯片和類器官芯片等新型生物芯片的發展，對芯片制備的準確度和精度提出了更大的挑戰。為此，上海生物芯片有限公司與上海大學合作開展了“高精度多維微納操作關鍵技術及應用”項目。

針對目前尖端光電和先進制造裝備在復雜嚴苛環境下面臨的“納米精度難實現”“傳動行程難保證”“操控器件難構建”等挑戰，項目組突破了高精度多維微納操作關鍵技術，形成了系列多自由度精密定位平臺及其末端操作器，支撐尖端光電和先進制造裝備在微納米尺度下實現“驅動精”“傳動準”“操控順”。

項目組成員、上海生物芯片有限公司總經理助理兼研發總監徐祎春介紹說，傳統的生物芯片制備效率較低，一次只能點制幾十片，采用高精度多維微納操作技術后，可以一次性點制成百上千片芯片，大大提升了制備效率。

另外，生物芯片的制備對材料的要求非常高，傳統的制備技術會對材料造成一定的損傷。項目組基于光鑷和光成形的原位微成形技術，建立了基于不同表面特性的微納操作器非接觸組裝操控方法。這種方法可以更精細地操縱細胞，避免了對細胞的傷害。項目成果使生物芯片的制備從微米尺度進入納米尺度，提高了芯片的均一性和準確度。

本文相關成果“高精度多維微納操作關鍵技術及應用”榮獲2022年度上海市技術發明獎二等獎。

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