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你能診斷出是什么疾病嗎？

撰文 | 藍(lán)鯨曉虎

腹瀉是指排便次數(shù)增多（＞3次/d）或糞便量增加（＞200g/d）或糞質(zhì)稀薄（含水量>85%）。慢性腹瀉指病程>2個月或間歇期2~4周的復(fù)發(fā)性腹瀉。慢性腹瀉病因復(fù)雜，少數(shù)由炎癥、潰瘍、腫瘤、感染等所致，多數(shù)由消化系統(tǒng)外疾病所致的腸道功能紊亂所致。

本文分享一例以慢性腹瀉為首發(fā)癥狀的非消化系統(tǒng)疾病，供臨床同仁學(xué)習(xí)借鑒：

患者，女，44歲，辦公室職員，因18個月的慢性腹瀉病史轉(zhuǎn)我院就診。患者丈夫于18個月前因創(chuàng)傷性腦損傷入院接受神經(jīng)康復(fù)治療，隨后患者出現(xiàn)腹瀉，遷延不愈，自覺嚴(yán)重程度與精神壓力有關(guān)，與進(jìn)食時間及類型無關(guān)。就診前排便頻率約為每天10次，性質(zhì)呈水樣便，否認(rèn)便中帶血。否認(rèn)惡心、嘔吐、腹痛等消化道癥狀。起病以來先后采用考來烯胺、洛哌丁胺、反射療法和順勢療法，腹瀉均無改善。目前未服用任何藥物。否認(rèn)消化道疾病個人及家族史。否認(rèn)吸煙及飲酒史。

體格檢查示腹軟，無壓痛，未觸及腫塊，肝、脾無腫大。

患者連續(xù)留取3天糞便，平均糞量620g/d，提示腹瀉是器質(zhì)性原因。進(jìn)一步檢查血清維生素B12、葉酸、甲狀腺功能（TSH，TT3，TT4）正常。血清IgA抗肌內(nèi)膜自身抗體（IgA-EmA）、血清免疫球蛋白、24小時尿兒茶酚胺和5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）、胃腸激素譜（胃泌素、血管活性腸多肽、生長抑素、胰高血糖素、胰多肽和神經(jīng)降壓素）均為陰性。上消化道內(nèi)鏡及回腸結(jié)腸鏡下行十二指腸遠(yuǎn)端、回腸末端及結(jié)腸組織活檢均正常。腹盆腔超聲及CT檢查均未見異常。大便常規(guī)未檢出脂肪球，大便培養(yǎng)陰性。

查體發(fā)現(xiàn)患者甲狀腺彌漫性增大（圖1）。

圖1. 甲狀腺腫大，頸部淋巴結(jié)腫大[1]

頸部超聲掃描顯示甲狀腺右葉有一3×3×5cm的非均質(zhì)低回聲腫塊，多個局部結(jié)節(jié)顯示類似的回聲質(zhì)地，結(jié)節(jié)周圍有血管環(huán)繞，血供紊亂。加查血清癌胚抗原1065ng/ml（正常范圍0-5.4），NSE 15.80μg/L，AFP 2.20ng/ml，降鈣素19315ng/L（正常0~11.1ng/L）。

甲狀腺腫塊和頸部淋巴結(jié)行細(xì)針穿刺抽吸活檢，病理可見紡錘形和卵圓形細(xì)胞浸潤實質(zhì)，少數(shù)細(xì)胞質(zhì)顆粒嗜鉻粒蛋白A（+）、癌胚抗原（+）、降鈣素（+）、糖蛋白P（+），診斷為甲狀腺髓樣癌（MTC）。

進(jìn)一步行胸腹部CT和MRI成像（圖2）表明存在局部和肺轉(zhuǎn)移性疾病。患者接受全甲狀腺切除術(shù)+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)+選擇性右側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)+胸腺切除術(shù)。術(shù)后血清降鈣素降至885ng/L，腹瀉完全緩解。

圖2. 頸部MRI T2加權(quán)像冠狀位顯示甲狀腺右葉腫大（細(xì)箭頭），右頸部淋巴結(jié)腫大（粗箭頭）[1]

切除標(biāo)本的組織學(xué)檢查證實MTC的診斷為淋巴血管浸潤、包膜外擴(kuò)散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后，放射性核素標(biāo)記奧曲肽顯像未見局部或肺部攝取。

術(shù)后，患者接受調(diào)強放療，并開始服用左甲狀腺素50μg/d。建議進(jìn)行家庭成員行MTC篩查。

腫瘤引起腹瀉常與“副腫瘤綜合征”有關(guān)

某些惡性腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞產(chǎn)物，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下產(chǎn)生影響遠(yuǎn)隔自身器官功能障礙而引起的相應(yīng)體征，可累及神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)，稱為副腫瘤綜合征[2]。

腹瀉可作為腫瘤本身伴隨的癥狀，如腫瘤發(fā)病位于胃腸道或腫瘤細(xì)胞異常激素分泌等[3]。常見引起腹瀉的腫瘤有：小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（伴隨類癌綜合征）、結(jié)直腸癌、腸道淋巴瘤、甲狀腺髓樣癌、胰腺癌（尤其是胰島腫瘤）、胃泌素瘤（Zollinger-Ellison綜合征）、胰腺血管活性腸多肽分泌瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等。

MTC是惡性程度較高的甲狀腺腫瘤

MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤，占甲狀腺惡性腫瘤的3%~10%，多見于40~60歲女性。C細(xì)胞起源于神經(jīng)嵴的內(nèi)分泌細(xì)胞，因而MTC屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可引起頑固性腹瀉、骨痛、顏面潮紅等內(nèi)分泌癥狀。

MTC多為散發(fā)型（75%），少數(shù)為遺傳家族型（25%），后者與常染色體顯性多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型綜合征（MEN2）相關(guān)[4]。家族性MTC和4%-10%的散發(fā)性MTC與RET原癌基因異常有關(guān)[1]。本例患者基因檢查未見RET突變。

腹瀉是MTC常見癥狀

MTC最常見的臨床表現(xiàn)為甲狀腺無痛性腫塊，75%的病例初診時存在頸部淋巴結(jié)腫大。上呼吸消化道受壓時可出現(xiàn)疼痛、吞咽困難或聲音嘶啞。

多達(dá)20%的患者就診時出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺、肝和骨。20%~30%的MTC患者病程中出現(xiàn)腹瀉，但很少作為疾病的首發(fā)或唯一表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)提示轉(zhuǎn)移性疾病，與預(yù)后不良有關(guān)。MTC肝轉(zhuǎn)移者腹瀉發(fā)生率高于其它部位轉(zhuǎn)移[5]。

診斷以組織病理為基石，輔以神經(jīng)激素及影像學(xué)檢查

診斷MTC的檢查包括甲狀腺和區(qū)域淋巴結(jié)的彩超檢查，然后進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢。甲狀腺組織學(xué)可表現(xiàn)為彌漫性或淋巴結(jié)樣受累。免疫組織化學(xué)染色顯示MTC組織存在降鈣素、癌胚抗原、嗜鉻粒蛋白A和神經(jīng)元特異性烯醇化酶。MTC患者甲狀腺功能檢查正常，可與甲狀腺上皮性腫瘤相鑒別。

CT掃描可用于鑒別原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤。血清降鈣素濃度升高可作為疾病篩查、診斷和隨訪的生化標(biāo)志物。對疑似MTC的患者進(jìn)行基礎(chǔ)降鈣素測定和降鈣素激發(fā)試驗（ 靜脈注射鈣或五胃泌素以刺激降鈣素產(chǎn)生）[6]。本例患者尿兒茶酚胺和5-HIAA測定結(jié)果正常，無RET基因突變，排除嗜鉻細(xì)胞瘤（40%-50%的MEN 2可累及雙側(cè)腎上腺）和類癌綜合征。

為何MTC會導(dǎo)致腹瀉，治療原則是什么？

腫瘤完全切除后腹瀉緩解，但如果存在轉(zhuǎn)移則腹瀉持續(xù)存在，提示腹瀉由腫瘤細(xì)胞分泌的激素介導(dǎo)。

MTC可以釋放多種活性物質(zhì)，如前列腺素、5-HT、降鈣素、組織胺、激肽釋放酶、多巴脫羧酶等[1]，從而刺激腸道運動和分泌。在正常人靜脈注射降鈣素可引起回腸分泌增加，而MTC 患者血降鈣素水平升高。近年來有人提出，較高濃度的降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin-gene related peptide, CGRP）可引起空腸水和電解質(zhì)分泌、腸道血管擴(kuò)張，在胃腸道的運動和調(diào)節(jié)其它胃腸激素方面有重要作用[7]。

總之，MTC相關(guān)腹瀉可能是多種因素共同作用，同時有分泌性因素和動力性因素參與引起的。除糾正糾正容量和電解質(zhì)異常等支持治療外，腹瀉的治療應(yīng)針對原發(fā)病行甲狀腺切除、放療，對有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者可行化療或生長抑素治療，生長抑素類似物（如奧曲肽）可控制高達(dá)90%的腹瀉。對于MTC晚期伴肝轉(zhuǎn)移的患者，可嘗試肝動脈放射栓塞、應(yīng)用順鉑或阿霉素經(jīng)導(dǎo)管化療栓塞，放療、經(jīng)皮或術(shù)中射頻腫瘤消融術(shù)來減輕腫瘤負(fù)荷，可一定程度緩解腹瀉癥狀[3]。

小結(jié)

包括MTC在內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占慢性腹瀉原因（表1）的1%，因此在初期篩查時往往不作為主要鑒別診斷。但除外常見的消化道感染、炎癥性腸病、吸收不良、糖尿病、甲亢等因素外，應(yīng)想到有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可能，特別是當(dāng)可觸及甲狀腺腫塊時，應(yīng)懷疑MTC。

表1. 慢性腹瀉的發(fā)生機制[8]

參考文獻(xiàn)：

[1]Gupta S, Tibbs CJ, Farthing MJ, Pollok RC. Chronic diarrhoea--all in the bowel? J R Soc Med. 2007;100(8):379-81.

[2]Shahani L. Paraneoplastic neurological syndrome as initial presentation of pulmonary adenocarcinoma. BMJ Case Rep, 2012, 1136(7):6059

[3]彭文穎,楊潤祥. 腫瘤患者腹瀉的處理[J]. 中國臨床醫(yī)生雜志,2022,50(1):10-15.

[4]Ernaga Lorea A, Migueliz Bermejo I, Eguílaz Esparza N, et al. Chronic diarrhea: The first symptom of a metastatic medullary thyroid carcinoma. Gastroenterol Hepatol. 2018 Feb;41(2):105-107.

[5]Hamidi S, Mahvash A, Hu MI. Paraneoplastic Diarrhea From Medullary Thyroid Carcinoma Resolved With Yttrium-90 Radioembolization of Liver Metastases. JCEM Case Rep. 2024;2(8):luae103.

[6].Zamir D, Polychuck I, Leibovitz I, et al. Diarrhea and hypokalemia as primary manifestations of medullary carcinoma of the thyroid. Am J Med. 2002;113(5):438-9.

[7].趙秀梅,方秀才. 甲狀腺髓樣癌致腹瀉1例[J]. 臨床消化病雜志,2000,12(6):285.

[8]Pivovarova AI, Patrick S, Reddy PJ. Sporadic Medullary Thyroid Carcinoma with Paraneoplastic Cushing Syndrome. Case Rep Endocrinol. 2019;2019:6414921.

責(zé)任編輯：葉子

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