從無藥可治到重獲新生，這些創新療法改寫數億糖尿病患者的命運

編者按：糖尿病是全球范圍內最常見的代謝疾病之一。根據世界衛生組織的數據，全球糖尿病患者數量已超過8億。自從首次發現胰島素以來，人類在面對糖尿病的百年治療歷史中，已經開發出了多種基于不同機制的糖尿病療法，為數以億計的患者帶來新生。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括糖尿病在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

糖尿病的百年治療史

1923年，外科醫生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）與生理學家約翰·麥克勞德（John Macleod）共同摘得了諾貝爾生理學或醫學獎。他們在1921年發現了能快速降低血糖的成分——胰島素，這一里程碑式的成就徹底改寫了糖尿病的治療格局，也讓他們在僅僅兩年后站上科學圣殿。

在發現胰島素之前，糖尿病面臨著無藥可治的窘境?？茖W界逐漸認識到，糖尿病包含不同的作用機制：1型糖尿病多見于青少年，是指免疫系統攻擊胰島β細胞，使其無法產生胰島素；2型糖尿病以胰島素抵抗為主。根據1910年的數據，當時大部分1型糖尿病患兒在確診后不到兩年死亡。2型糖尿病進展較慢，但長期來看也會導致嚴重的并發癥。

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胰島素的出現改變了糖尿病患者的命運，尤其是讓1型糖尿病不再是生存期短暫的“絕癥”。但在早期，胰島素的制備困難。直到重組DNA技術出現，胰島素才實現了規?；a。1982年，首個生物合成人胰島素產品問世；隨后，多種胰島素類似物陸續獲批，幫助患者控制血糖。

對于2型糖尿病，科學界從致病機制出發，在20世紀中葉找到了能讓身體自行調節血糖的口服降糖藥?；请孱悾╯ulfonylureas）藥物能刺激胰島β細胞分泌胰島素，讓患者無需注射即可維持血糖水平；雙胍類（biguanides）化合物不僅能降低血糖，還能改善胰島素敏感性，其中二甲雙胍這一“老藥”更是在心血管疾病、癌癥、抗衰老等領域有著廣闊的應用前景。

隨著研究深入，科學界逐漸意識到糖尿病影響的不只是血糖，而是整個代謝網絡。在胰腺之外的器官，科學家們也陸續發現了新的糖尿病治療靶點。

20世紀70年代，科學家發現了鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）家族，其中SGLT2尤為關鍵，在腎近端小管中負責約90%的葡萄糖再吸收。抑制該蛋白，就能阻止腎臟將糖重新吸收，從而降低血糖。

基于這一機制，多個研究團隊通過結構優化，合成了一系列穩定、可口服的選擇性SGLT2抑制劑。自2013年起，已有數款SGLT2 抑制劑獲批上市，用于2型糖尿病的治療。這類藥物最初被視作單純的“排糖藥”，但臨床研究顯示它們還能顯著降低心衰風險、保護腎功能，使其成為本世紀糖尿病治療的一項重要創新。

GLP-1：糖尿病治療新熱點

治療2型糖尿病的另一條關鍵線索來自腸道。20世紀70年代末，麻省總醫院的內分泌學家喬爾·哈本納（Joel Habener）團隊利用重組DNA技術克隆出胰高血糖素前體基因序列后，意外發現基因還能編碼一類未知的肽序列。1982年，他們證實這些肽在腸道中被加工為一類可促進胰島素分泌、降低血糖的激素，命名為胰高血糖素樣肽（Glucagon-Like Peptides，簡稱GLPs）。我們熟知的GLP-1正是其中一員。

隨后，在哈本納實驗室，又有多個關于GLP-1的重磅發現誕生：斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）明確了GLP-1的活性片段，并證實GLP-1以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌；丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）博士發現GLP-1不但增強胰島素分泌，還能促進β細胞增殖。幾乎同期，哥本哈根大學的延斯·霍爾斯特（Jens Holst）教授也獨立驗證了GLP-1的降糖效果。

由此，GLP-1成為備受關注的潛在治療靶點。但天然GLP-1存在致命缺陷：其半衰期僅數分鐘，很快被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，無法直接用于治療?？茖W家因而同步開啟了兩條優化路線：開發DPP-4抑制劑以延長內源性GLP-1作用，以及設計更穩定的GLP-1類似物。

這兩條路徑最終都取得突破。自2006年起，多款DPP-4抑制劑獲批，為患者提供了溫和、低風險的控糖方式。

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而在GLP-1類似物的開發上，美國國立衛生研究院的科學家從一種沙漠毒蜥的唾液中找到了穩定性更高的exendin-4，并催生出于2005年獲批的首款GLP-1受體激動劑Byetta（艾塞那肽，exenatide）。Byetta的獲批是2型糖尿病治療史上的重要里程碑，不過這款藥物需要每日注射兩次，使用不夠便利。

隨后，諾和諾德的羅蒂·克努森（Lotte Knudsen）博士帶領團隊通過分子結構優化，相繼開發出每日一次注射的Victoza（利拉魯肽，liraglutide），以及半衰期達到165小時、每周只需注射一次的GLP-1類似物Ozempic（司美格魯肽，semaglutide）。

近年來，GLP-1藥物進入“雙靶點”時代。禮來的 Mounjaro（替爾泊肽，tirzepatide）同時激活GLP-1與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體，顯著提升血糖控制能力。另外，還有數款GLP-1受體激動劑類藥物獲批上市。這些藥物的誕生重塑了糖尿病治療格局，并且展現出了強勁的減重效果，成為近些年的明星分子類型。

前文介紹的靶點與療法類型，只是糖尿病療法探索的一個縮影。僅在過去25年間，就有數十款以2型糖尿病為適應癥的創新療法問世；1型糖尿病患者也在近期迎來了首款細胞療法的獲批。

糖尿病治療新靶點涌現

除了已獲批療法，科學界仍在尋找有望革新糖尿病治療的新靶點與治療策略。

2023年的一篇《科學》論文就發現，腸道菌群分泌的DPP-4進入宿主體內后，同樣能降解宿主的GLP-1，誘導糖耐量異常。因此，研究首次指出菌源DPP-4是2型糖尿病的新型治療靶點，并且發現了特異性靶向菌源DPP-4的潛力分子，為靶向腸道菌群的代謝性疾病治療帶來新的突破。

另一項源自腸道菌群的潛在靶點發現，來自一項《細胞》期刊的研究。研究發現，腸道微生物產生的一種特殊膽汁酸——色氨酸膽酸（Trp-CA）在血糖調控中起到關鍵作用，其通過激活特定受體MRGPRE來改善血糖控制的分子機制。這一發現為糖尿病治療提供了新的潛在藥物靶點和治療策略。

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今年的一項《科學》研究則揭示了2型糖尿病治療的另一個潛在靶點。研究指出，腎上腺髓質素（adrenomedullin）通過激活內皮細胞中的Gαs-PKA-PTP1B軸，抑制了血管內皮細胞的胰島素信號傳導，最終導致肥胖相關2型糖尿病患者的全身性胰島素抵抗。因此，靶向這一信號通路，在2型糖尿病等代謝性疾病的治療中具有廣泛前景。

此外，就在一項本周剛剛上線于《自然》雜志的研究中，一支聯合團隊發現，一種聚合物能在不破壞皮膚結構的情況下迅速滲入皮膚。該聚合物與胰島素聯用時，可促進胰島素經皮膚進入體循環，在調節血糖的關鍵組織中積累。在糖尿病小鼠與豬模型實驗中，該策略可在1-2小時內將血糖水平降至正常范圍，效果與注射胰島素相當，并可維持正常血糖水平長達12小時，有望改寫胰島素遞送方式。

一體化CRDMO平臺賦能新藥研發

回望過去一個世紀，從胰島素的發現到一系列療法的演變，糖尿病認知與治療領域的持續突破為數以億計的患者帶來新生。

作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德很高興在25年發展歷程中為其中多款療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創新療法來到患者身邊。

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速問世。

以GLP-1藥物為例，在GLP-1多肽藥物開發熱潮到來之前，藥明康德旗下的WuXi TIDES早已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供包括線性、環狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯物的合成服務，支持從藥物發現、CMC開發到商業化生產的各個階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。

展望未來，藥明康德將繼續秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發基地與生產網絡，憑借獨特的一體化、端到端CRDMO模式，持續推動新一代糖尿病藥物的開發進程，造福全球患者。

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