上海
編者按：在腫瘤領域，免疫細胞既可能成為攻擊腫瘤的主力，也可能在特定信號的誘導下被改造為“幫兇”，讓腫瘤得以逃逸免疫監視。近年來，一系列研究發現，不同代謝途徑與信號通路的改變可能在腫瘤微環境中重塑免疫細胞的命運，這些發現也為提升腫瘤免疫療效提供了新的可能性。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進癌癥等疾病的創新療法開發，加速造福病患。
我們的身體里時刻進行著大量精細而復雜的化學反應，維生素A的代謝就是其中一項關鍵反應。ALDH1A3是維生素A代謝通路中的關鍵限速酶，負責將代謝中間產物視黃醛轉化為全反式維甲酸（atRA），幫助調控一系列生理過程。
然而，一旦ALDH1A3在細胞內異常增多，往往會帶來大麻煩。研究已經發現，在多種惡性腫瘤和心臟代謝性疾病中，ALDH1A3的高表達與更差的預后密切相關。
這時，一個困擾科學家多年的悖論出現了。
要知道，代謝產物atRA是一種經典的抗癌藥物。在特定的白血病亞型中，臨床使用atRA能誘導白血病細胞分化、抑制其增殖，從而起到治療作用。
圖片來源：123RF
按理來說，ALDH1A3表達上調，會生成更多atRA，應該有助于抗癌。但實際情況卻恰恰相反。為什么atRA在多種實體瘤中不僅難以發揮作用，甚至可能帶來負面影響？
最近，科學家終于揭開了悖論的真相。謎底不在癌細胞內部，而在它們周圍的環境里。
在ALDH1A3高表達的腫瘤細胞中，atRA并沒有留在細胞內部發揮抑癌作用，相反它們被釋放到了腫瘤微環境中，在這里atRA會特異性作用于腫瘤浸潤T細胞，激活這些細胞的維甲酸核受體信號通路，讓本應攻擊腫瘤的T細胞轉變為免疫抑制型。
換言之，atRA成為腫瘤用來構建免疫抑制微環境、實現免疫逃逸的“幫兇”。這也解釋了為何在臨床試驗中，試圖激活維甲酸核受體通路的藥物不但沒能抗癌，有時甚至會造成不良后果。
圖片來源：123RF
ALDH1A3免疫抑制作用的發現，不僅解釋了為何在以往的臨床試驗中，針對維甲酸核受體通路的藥物無法奏效，還為新型選擇性抑制劑的開發奠定了基礎。
不久前，一項研究基于這項機制，開發了一種有望增強抗腫瘤免疫反應的口服ALDH1A3抑制劑。
在體外實驗中，這款候選化合物展現出對ALDH1A3的高度選擇性，可抑制ALDH1A3高表達細胞的atRA信號激活，抑制多種實體腫瘤干細胞的活性，同時有助于恢復腫瘤微環境中的免疫應答。
藥代動力學及ADME研究顯示，該化合物具備良好的成藥特性，包括較低的脫靶風險與良好的安全性特征。在腫瘤小鼠模型中，每日口服給藥可顯著減緩腫瘤生長。至實驗結束時，治療組小鼠的腫瘤體積基本保持穩定。
這類ALDH1A3抑制劑克服了維甲酸核受體通路難以成藥的難題，為癌癥和心血管疾病指明了潛在的新型療法。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。隨著相關機制被進一步闡明，這類小分子或許能為未來的抗腫瘤免疫治療開辟新路徑。
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