前言

近年來，為進(jìn)一步突破EGFR-TKI單藥一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效瓶頸，靶向聯(lián)合模式的臨床探索正逐漸深化。從全球首個(gè)取得陽性結(jié)果的FLAURA2研究到聚焦中國人群的AENEAS2研究，多項(xiàng)III期臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，三代EGFR-TKI聯(lián)合化療顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），重塑了一線治療標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移、L858R突變及共突變等特殊患者群體，靶化聯(lián)合策略展現(xiàn)出更顯著的臨床獲益，推動(dòng)肺癌治療向更精細(xì)化、個(gè)體化方向演進(jìn)。2026年1月25日，在CACA 2025肺癌新進(jìn)展年度盤點(diǎn)大會(huì)中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王志杰教授系統(tǒng)盤點(diǎn)了EGFR陽性NSCLC靶化聯(lián)合治療的關(guān)鍵進(jìn)展、挑戰(zhàn)與未來趨勢(shì)，為臨床實(shí)踐和探索提供權(quán)威參考。

EGFR陽性NSCLC治療策略的演進(jìn)與挑戰(zhàn)

如今，在EGFR陽性NSCLC的一線治療中，三代EGFR-TKI已經(jīng)超越一/二代，成為了標(biāo)準(zhǔn)治療模式。然而，單藥一線治療療效逐漸進(jìn)入瓶頸，中位PFS達(dá)到20個(gè)月左右難以再提高，進(jìn)一步優(yōu)化治療模式成為必然趨勢(shì)。EGFR-TKI與化療藥物的作用機(jī)制可形成互補(bǔ)，通過精準(zhǔn)與廣譜的雙重殺傷作用，達(dá)到協(xié)同增效。在臨床研究中，三代EGFR-TKI與化療的聯(lián)合治療模式顯著延長了中位PFS，突破了既往EGFR-TKI單藥一線治療的邊界。

聯(lián)合治療：突破TKI單藥治療局限

FLAURA2研究是首個(gè)取得陽性結(jié)果的探索三代EGFR-TKI聯(lián)合化療的III期臨床研究，這項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照、III期研究評(píng)估了奧希替尼聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞+鉑類一線治療EGFR突變NSCLC的療效和安全性。研究成功達(dá)到主要終點(diǎn)，無論是研究者還是BICR評(píng)估，奧希替尼聯(lián)合培美曲塞+鉑類對(duì)比奧希替尼單藥均取得了PFS顯著延長，OS同樣取得獲益。該研究給予了臨床中應(yīng)用靶化聯(lián)合模式的信心。

AENEAS2研究是首個(gè)聚焦中國原研靶向藥聯(lián)合化療治療方案及全中國人群的研究。該研究評(píng)估了阿美替尼聯(lián)合含鉑化療治療EGFR敏感突變陽性晚期NSCLC患者的療效和安全性，以探索適用于中國人群的靶化聯(lián)合方案。研究成功達(dá)到主要終點(diǎn)，BICR評(píng)估的中位PFS達(dá)到28.9個(gè)月，對(duì)比單藥延長了10個(gè)月（18.9個(gè)月），OS尚未成熟但觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在第一次中期分析時(shí)，OS對(duì)比顯示AENEAS2研究的HR值（0.44）優(yōu)勢(shì)明顯，更早呈現(xiàn)出OS的獲益趨勢(shì)。

腦轉(zhuǎn)移在EGFR突變患者中發(fā)生率高，一/二代TKI帶來的臨床獲益有限，盡管三代TKI的療效更好，但該部分患者仍然需要予以更多關(guān)注。AENEAS2研究中將中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是否轉(zhuǎn)移作為預(yù)設(shè)分層因素，阿美替尼聯(lián)合化療，腦轉(zhuǎn)移亞組的中位PFS高達(dá)26.3個(gè)月，超過2年，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%，客觀緩解率（ORR）達(dá)到88.2%。

另一個(gè)值得關(guān)注的特殊群體是L858R突變患者，這部分患者容易發(fā)生惡性胸腔積液，總體預(yù)后較差。AENEAS2研究中，阿美替尼聯(lián)合化療，L858R亞組降低了48%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位PFS達(dá)到26.3個(gè)月。此外對(duì)于＜65歲年輕患者及PS 0分患者，阿美替尼聯(lián)合化療的中位PFS均突破30個(gè)月。

共突變背景下的EGFR陽性NSCLC精細(xì)化治療

共突變富集源于腫瘤進(jìn)化，與耐藥、臨床獲益及預(yù)后等息息相關(guān)。在EGFR突變陽性患者中，以TP53突變?yōu)榇淼囊职┗蛲蛔兏鼮槌Ｒ姡?qū)動(dòng)基因的合并較少。超過92.9%的EGFR突變患者具有1種以上的共突變，平均包括2.58±1.7個(gè)共突變；多驅(qū)動(dòng)基因共突變并不常見，發(fā)生率僅為1.5%。對(duì)于EGFR伴共突變患者，其共突變頻率隨治療線數(shù)的增加而增加，一、二代EGFR-TKI單藥治療共突變患者，中位PFS顯著縮短，僅為約6-7個(gè)月，即使三代EGFR-TKI單藥治療伴部分共突變的NSCLC患者，中位PFS同樣可能顯著縮短。因此，合并共突變的患者更需要聯(lián)合治療策略。

對(duì)于EGFR陽性伴常見共突變的患者，可選治療策略包括EGFR-TKI+化療、EGFR-TKI+靶向等。王潔教授在2025年WCLC大會(huì)口頭報(bào)告的ACROSS研究為共突變患者帶來了新的治療選擇，這是首個(gè)聚焦在EGFR突變和腫瘤抑制基因（TSG）突變的靶化聯(lián)合研究。研究中，針對(duì)EGFR/TSG共突變?nèi)巳海⒚捞婺崧?lián)合化療顯著提升PFS，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%。

此外，EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成藥物也具有協(xié)同作用。RELAY研究顯示，EGFR-TP53共突變患者接受靶向治療聯(lián)合雷莫蘆單抗抗血管治療，PFS顯著改善；ACTIVE研究、ALTER-L004研究也顯示了聯(lián)合治療帶來的更好療效。

總結(jié)與展望

靶化聯(lián)合成功為EGFR突變?nèi)巳簬盹@著獲益且安全有效，而對(duì)于腦轉(zhuǎn)移、L858R、共突變等特殊患者群體，靶化聯(lián)合帶來的獲益更為顯著。除此之外，也有一些值得關(guān)注的探索方向，例如探索阿美替尼聯(lián)合口服長春瑞濱治療EGFR突變初治晚期NSCLC患者的雙口服模式，ORR可達(dá)90.9%；MARIPOSA研究同樣在合并共突變?nèi)巳褐腥〉昧裂郾憩F(xiàn)；新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）iza-bren聯(lián)合奧希替尼治療局晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC，ORR達(dá)到100%。總之，多項(xiàng)靶向聯(lián)合研究不斷涌現(xiàn)，預(yù)示著聯(lián)合治療新時(shí)代的到來。

另一方面，在監(jiān)測(cè)療效方面，ctDNA檢測(cè)可提示靶向治療療效有限的患者群體。例如多中心、開放、隨機(jī)、對(duì)照III期臨床研究FLAME研究探索了奧希替尼聯(lián)合化療一線治療EGFR未清除晚期NSCLC患者的療效和安全性，這項(xiàng)研究提出了“動(dòng)態(tài)分型診治”的新模式。

總體來說，多種新型一線聯(lián)合治療方案正在探索中，帶來OS改善是評(píng)估新型治療方案的金標(biāo)準(zhǔn)，期待未來更多臨床方案為患者帶來更長的生存獲益。