“小核酸之王”逆襲啟示錄

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

中國小核酸藥物邁入“資本元年”后，已然成為當下熱度最高的醫藥賽道之一。但在全球市場中，小核酸藥物卻早已經歷過一次完整的行業“輪回”。

1998年，美國FDA批準Ionis公司的ASO（反義寡核苷酸）藥物Vitravene上市，這一里程碑事件正式開啟了人類醫藥領域的“小核酸紀元”。彼時，小核酸藥物憑借“從源頭上調控致病基因”的獨特優勢，迅速點燃全球制藥行業的熱情，羅氏、默克、輝瑞、賽諾菲等一眾MNC紛紛入局。在千禧年前后，小核酸藥物迎來全球首個融資高潮，專注于siRNA路線的Alnylam公司也于2002年應運而生。

但誰也沒有想到，屬于小核酸藥物的美好時光會如此短暫。Vitravene的適應癥僅為治療艾滋病患者并發的巨細胞病毒性視網膜炎，本身受眾范圍狹窄，而高活性抗逆轉錄病毒療法的普及，又顯著改善了艾滋病患者的免疫狀態，直接導致該適應癥的患者數量銳減。在持續的商業化壓力下，Vitravene最終于2003年慘淡退市（美國市場退市時間為2006年）。

Vitravene的退市只是行業寒冬的開端。此后，又有三款重磅小核酸藥物相繼在三期臨床試驗中折戟，一連串的打擊徹底耗盡了跨國藥企對小核酸藥物的信心，各大MNC紛紛斷臂離場，終止相關研發與合作，小核酸藥物行業自此陷入漫長的“暗黑時代”。

Alnylam公司雖未選擇ASO技術路徑，但也未能幸免于行業寒冬。羅氏曾在2008年以3.31億美元通過BD合作獲取了Alnylam公司的小核酸藥物平臺權益，并收購了其位于德國的研發中心，然而僅僅兩年后，雙方便終止了合作。失去羅氏的支持后，Alnylam公司一度瀕臨破產，只能通過大規模裁員維持運營。

陷入絕境的Alnylam公司是如何成長為全球“小核酸之王”的？其從絕境中突圍的路徑，值得當下國內小核酸賽道的投資者們借鑒。

01

解決問題要從第一性入手

市場情緒降溫，僅僅是 MNC 撤出小核酸藥物的原因之一。除外部環境因素外，siRNA 藥物研發本身的舉步維艱，同樣嚴重打擊了大藥企的布局積極性。

對 Alnylam 而言，siRNA 成藥的最大難點，核心在于“遞送”——如何將siRNA分子順利遞送至靶組織細胞，是決定藥物能否起效的關鍵。雙鏈 siRNA 分子量大、帶電性強，既極易被核酸酶降解，又容易觸發免疫反應，不經保護直接給藥會被免疫系統快速清除。

正所謂，解決問題要從第一性入手。Alnylam敏銳地意識到，siRNA成藥的第一性是遞送系統，只有攻克遞送難題，才能打破siRNA藥物的產業化瓶頸。

為攻克這一 “卡脖子” 難題，Alnylam 啟動了堪稱小核酸領域 “曼哈頓計劃”的遞送系統攻堅，僅遞送技術研發投入就一度占到公司總研發費用的80%。在成立的前十年里，這家公司幾乎只專注做一件事：死磕遞送系統。

在嘗試十余種材料后，Alnylam 最終將方向鎖定在脂質納米粒（LNP）。LNP 是由脂質分子自組裝形成的球形納米顆粒，直徑約 20–200 納米，能夠將 siRNA 包裹在內，保護其不被降解、不被清除，并協助藥物跨膜進入靶細胞。

盡管早期臨床數據亮眼，但 LNP 很快暴露短板：劑量依賴性強、毒副反應明顯。為此，Alnylam 聯合多家合作伙伴持續優化，最終通過改進 Tekmira 的 LNP 技術，篩選出滿足成藥要求的可離子化脂質，后續臨床數據顯著改善。

圖：Alnylam公司的LNP遞送體系，來源：國金證券

然而，就在技術突破曙光初現時，專利糾紛突如其來。2011 年，曾經的技術合作方 Tekmira 對 Alnylam 提起專利訴訟，指控其侵犯 LNP 遞送核心專利。歷經一年拉鋸，雙方最終達成和解：Alnylam 以6500 萬美元獲得 Tekmira公司 LNP 遞送平臺的技術授權。

解決最核心的遞送與專利難題后，Alnylam 的研發駛入快車道。2017 年，基于 LNP 技術的藥物Onpattro成功抵達臨床終點；2018 年 8 月，該藥獲 FDA 批準，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）相關的周圍神經病變。

自此，siRNA 藥物的商業化路徑被徹底打通，小核酸藥物在 ASO 之后，正式迎來第二條成藥之路，而Alnylam也憑借這一突破，正式走出絕境，開啟了崛起之路。

02

“地基” 必須握在自己手中

首款藥物的成功上市，并沒有讓 Alnylam 陷入思維固化，反而讓管理層更加清醒。他們深刻意識到，LNP遞送系統依賴外部授權，且曾陷入專利糾紛，始終暗藏巨大風險。核心技術若不能自主可控，企業的長遠發展就如同空中樓閣。想要真正走得長遠，小核酸藥物的“地基”必須牢牢握在自己手中。

因此，即便 Tekmira 的專利訴訟最終以和解收場，Alnylam 仍從訴訟爆發之初，就堅定地啟動了新一代遞送平臺的自主探索，決心打造屬于自己的核心技術壁壘，擺脫對外部技術的依賴。

一次偶然的發現，讓公司將目光投向了N?乙酰半乳糖胺（GalNAc）， 一種能夠精準將 siRNA 遞送至肝細胞的靶向配體。GalNAc 是唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的高親和力配體，而 ASGPR 在肝細胞膜上高度特異性、高密度表達。這意味著，將GalNAc與siRNA偶聯，就能實現對肝臟的精準靶向遞送。

Alnylam的科學家進一步優化設計，將三叉GalNAc（Tris-GalNAc）直接偶聯在siRNA末端，借助受體介導的內吞作用，讓藥物精準抵達肝細胞，實現肝臟高度靶向給藥，大幅提升藥物療效，同時降低對其他組織的干擾。

更具顛覆性的是，GalNAc 遞送體系還帶來了一系列藥學優勢：可實現皮下注射，用藥更便捷；搭配穩定化化學修飾，半衰期極長；支持季度甚至半年一次的超長效給藥。

憑借這些壓倒性優勢，Alnylam 迅速將全部戰略重心轉向 GalNAc，并快速推動一批 GalNAc?siRNA 藥物進入臨床。這一技術的領先性，也讓原本深耕 ASO 的 Ionis、主攻 LNP 的 Tekmira 等競爭對手，紛紛跟進布局 GalNAc 遞送平臺。

截至目前，全球已上市的8 款 siRNA 藥物中，除首款 Onpattro 采用 LNP 遞送外，其余 7 款全部使用 GalNAc 技術。憑借在 GalNAc 平臺上的深厚積累，Alnylam 在短短五年內連續上市 5 款 GalNAc?siRNA 藥物，展現出碾壓式的平臺化孵化能力。這種“平臺化賦能管線”的模式，為后來創新藥企業的發展提供了很好的借鑒作用。

圖：獲批siRNA藥物一覽，來源：太平洋證券

復盤 Alnylam 的崛起之路，核心邏輯清晰而堅定：先錨定遞送平臺，再建立技術壁壘；先掌握底層地基，再構筑產品帝國。牢牢掌握底層核心技術，不依賴外部授權，這正是Alnylam能夠長期領跑的關鍵。

03

走出肝靶向

不可否認，GalNAc遞送系統的商業化成功，為siRNA藥物的發展奠定了堅實基礎——它讓siRNA療法從實驗室走向臨床，真正實現了落地應用。但與此同時，其局限性也十分突出：這款遞送系統只能精準靶向肝臟，在其他關鍵組織領域，仍存在大片“未被觸及的空白”。

比如脂肪、肌肉、肺部、心臟、眼睛，以及難以突破的中樞神經系統，這些領域中仍有大量未被滿足的臨床需求，而這些空白，正是siRNA藥物未來發展的核心潛力所在，等待行業去挖掘和突破。事實上，目前全球尚未有通過全身給藥實現特異性肝外靶向遞送的小核酸新藥上市，這也成為行業亟待突破的方向。

基于這一現狀，Alnylam未來的發展方向已然清晰明了，核心就是“兩條腿走路”：一方面，持續深耕GalNAc遞送平臺，鞏固自身在這一領域的絕對統治地位，守住現有優勢；另一方面，全力攻堅新一代遞送技術，目標是突破肝臟靶向的局限，實現對更多組織的精準遞送。

其中，C16共軛物就是Alnylam的重點布局——它被寄予厚望，將成為公司面向中樞神經系統和眼部疾病的下一代平臺型遞送系統，有望填補這兩大領域的遞送空白，打開siRNA藥物的新市場。

依托C16技術平臺，Alnylam研發的ALN-APP（即Mivelsiran），成為全球首個在人腦內實現基因沉默的siRNA療法，用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病變，一期研究顯示其能顯著降低腦脊液中與阿爾茨海默病相關的蛋白水平，展現出良好的臨床潛力。

回顧Alnylam的發展歷程，從曾經瀕臨破產、靠裁員勉強維持運營，到如今成為全球siRNA領域的領軍者，它的成功絕非偶然。這不僅是一次又一次技術突破的結果，更離不開十余年如一日的戰略聚焦。

Alnylam的核心邏輯，是從“第一性原理”出發，牢牢掌控住最底層的技術平臺——遞送系統的控制權。這正是它能夠絕境逆襲、長期領跑的關鍵，而這份經驗，也為國內正在布局小核酸賽道的企業，帶來了極具價值的啟示：唯有聚焦核心技術、筑牢自主壁壘、立足長期主義，才能在激烈的賽道競爭中站穩腳跟，實現可持續發展。

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