點(diǎn)擊藍(lán)字關(guān)注，多點(diǎn)在看防失聯(lián)

個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位

4月27日，F(xiàn)DA發(fā)布重磅聲明，指責(zé)安進(jìn)（Amgen）的產(chǎn)品avacopan，上市時(shí)依據(jù)的3期臨床試驗(yàn)存在偽造數(shù)據(jù)問題，必須下架。

avacopan（商品名Tavneos）是治療自身免疫疾病ANCA相關(guān)性小血管炎的創(chuàng)新藥，最初由生物制藥公司ChemoCentryx研發(fā)，于2021年10月獲得FDA批準(zhǔn)。

2022年8月，安進(jìn)斥資37億美元收購ChemoCentryx，獲得avacopan，補(bǔ)充自身免疫疾病方向的管線。當(dāng)時(shí)有行業(yè)分析師評估該藥年銷售額將在2030年達(dá)20億美元。而2025年全年，avacopan銷售額約4.59億美元，比24年上漲62%。

但FDA的強(qiáng)硬表態(tài)，很可能將結(jié)束avacopan的高歌猛進(jìn)。

整件事要追溯到avacopan上市前。2019年11月，ChemoCentryx宣布avacopan 3期臨床試驗(yàn)成功，管理層對獲得FDA批準(zhǔn)上市表達(dá)了很強(qiáng)的信心。在這一系列利好信息的刺激下，公司股價(jià)一路飆升。

可到2021，F(xiàn)DA的評審人員卻對avacopan提出多點(diǎn)質(zhì)疑，引發(fā)ChemoCentryx股價(jià)崩盤。而此前，ChemoCentryx CEO一邊為投資人畫餅，一邊自己卻賣了4000萬美元的公司股票，招致投資人在2021年起訴ChemoCentryx欺詐，誤導(dǎo)。

之后，ChemoCentryx補(bǔ)充申請材料，avacopan驚險(xiǎn)上市。但不少投資人仍然吃了虧——安進(jìn)的收購價(jià)其實(shí)低于ChemoCentryx此前的股價(jià)高峰。

去年，買下ChemoCentryx，繼承了官司的安進(jìn)在法庭打贏了訴訟，雙方最終在今年3月和解。

但恰恰是在訴訟期間，原告團(tuán)隊(duì)仍出了一顆重磅炸彈：ChemoCentryx不僅是管理層亂吹牛，還擅自更改臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

原告聲稱，avacopan在3期臨床試驗(yàn)里展示的“有效性”，是ChemoCentryx的前首席醫(yī)學(xué)官，發(fā)現(xiàn)avacopan沒有展現(xiàn)出優(yōu)效后，把5個(gè)avacopan組無應(yīng)答患者，改為有應(yīng)答后取得的。

這個(gè)消息可謂非常震撼，直接沖擊avacopan是否有效的根本問題。不過對當(dāng)時(shí)法庭審理的投資人訴訟來說，這不是那么重要——法官認(rèn)可了安進(jìn)律師團(tuán)隊(duì)的辯護(hù)：即便ChemoCentryx解讀相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)偏樂觀，可FDA的批準(zhǔn)，就讓它的解讀不存在欺詐投資人的問題。

但是，修改試驗(yàn)數(shù)據(jù)的重磅消息，引起了FDA的高度關(guān)注。

今年1月16日，F(xiàn)DA建議安進(jìn)主動將avacopan下架，但1月28日，安進(jìn)在審核相關(guān)數(shù)據(jù)后認(rèn)為avacopan的有效性并無問題，拒絕了FDA的要求。

不得不說，勇氣可嘉。

但FDA請求里的“請”只是表面上的客氣。4月27日，F(xiàn)DA正式發(fā)出了擬撤銷avacopan上市批準(zhǔn)的公告，并詳細(xì)闡述了該藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不可靠，同時(shí)存在安全性問題。

基本上，F(xiàn)DA通過調(diào)取ChemoCentryx/安進(jìn)的內(nèi)部公司記錄等措施，核實(shí)了此前投資人訴訟里指責(zé)的大部分內(nèi)容。

大致情況是，2019年11月，負(fù)責(zé)收錄、分析數(shù)據(jù)的CRO公司在完成了avacopan 3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的初步整理后，確認(rèn)11月5日會是數(shù)據(jù)鎖定，即之后要揭盲，不能再改動數(shù)據(jù)。

根據(jù)協(xié)議，該CRO公司把揭盲的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)給兩位ChemoCentryx員工，做質(zhì)量審核，包括ChemoCentryx的首席醫(yī)學(xué)官與統(tǒng)計(jì)總監(jiān)。

也就是在那個(gè)時(shí)候，ChemoCentryx的首席醫(yī)學(xué)官知道了初步分析顯示avacopan沒有顯著優(yōu)于對照。

看到該結(jié)果后，這兩名ChemoCentryx員工討論后，聯(lián)系CRO，要求后者再次查驗(yàn)數(shù)據(jù)，確保分析的數(shù)據(jù)與原始記錄一致。注意，這一步檢查仍然是盲態(tài)下完成，即檢查者并不知道誰在新藥組，誰在對照組，只是看醫(yī)療檔案記錄里是否有出入，如分析用的電子版和紙質(zhì)原始記錄是否一致。

獲知檢查沒發(fā)現(xiàn)問題后，ChemoCentryx的首席醫(yī)學(xué)官與統(tǒng)計(jì)總監(jiān)親自下場，找到了9名受試者，被認(rèn)為需要調(diào)整治療結(jié)論——經(jīng)過52周治療，是否處于緩解狀態(tài)。

3名在對照組，6名在avacopan組。最后，6名avacopan組的受試者，5人從沒有緩解，也就是對藥物沒有應(yīng)答，被調(diào)整到了有應(yīng)答：

而avacopan也因此獲得了陽性結(jié)果。

這些調(diào)整，F(xiàn)DA在審核avacopan上市申請時(shí)并不知情，如今知曉后，對ChemoCentryx的行為至少可以說是不怎么高興。

公告里，F(xiàn)DA有一大段指責(zé)ChemoCentryx提供不實(shí)信息，在回復(fù)FDA關(guān)于試驗(yàn)數(shù)據(jù)鎖定時(shí)間時(shí)，ChemoCentryx稱是2019年11月20號，全然不提11月5號的第一次鎖定，之后揭盲改動數(shù)據(jù)，這才有了11月20號的鎖定。

基本上，F(xiàn)DA認(rèn)為三點(diǎn)原因，avacopan必須被撤市“

1. 有效性是基于不處于盲態(tài)的ChemoCentryx員工更改部分受試者數(shù)據(jù)后取得。即便不考慮更改是否準(zhǔn)確，即被更改的受試者，是否真的處于緩解狀態(tài)，這種行為帶來巨大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

公告里提到一位受試者，此前根據(jù)ChemoCentryx認(rèn)可的缺失數(shù)據(jù)處理方式，被認(rèn)定為無應(yīng)答，當(dāng)時(shí)不知道此人在avacopan組的ChemoCentryx首席醫(yī)學(xué)官對此認(rèn)定也無異議。可在“揭盲”后，這位首席醫(yī)學(xué)官卻認(rèn)為缺失數(shù)據(jù)的處理不對，需要改成有應(yīng)答。

我們沒法排除有些結(jié)果單獨(dú)看，ChemoCentryx是改對了，符合受試者的真實(shí)治療情況。問題是揭盲后選擇性改某幾位受試者的數(shù)據(jù)，直接沖擊了整個(gè)研究的可靠性。

2. avacopan申請時(shí)存在嚴(yán)重的虛假陳述，例如未告知揭盲后的數(shù)據(jù)改動，未告知最初的分析顯示無顯著療效。

3. avacopan有明顯的毒副作用，包括造成嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。上市是建立在有效性安全性權(quán)衡后，收益大于風(fēng)險(xiǎn)，如今有效性數(shù)據(jù)涉嫌不實(shí)，收益不再確立，自然也不能繼續(xù)說風(fēng)險(xiǎn)可以承受。

在FDA發(fā)出撤市公告后，安進(jìn)有30天時(shí)間決定如何回應(yīng)，如果不同意，可以申請聽證會。

因此，理論上avacopan的命運(yùn)仍有變數(shù)。但4月27日FDA的通告基本就是該藥的死刑。

這不僅是由于FDA明確認(rèn)為avacopan應(yīng)該下架，更是由于公告里列出的每一條指控都非常嚴(yán)重。

對于2025年總銷售368億美元，有14個(gè)藥物銷量突破10億美元的安進(jìn)來說，損失一個(gè)增長率超過60%的新藥雖然不是可以忽略不計(jì)，但并非重傷。相比之下，與FDA在聽證會上辯論ChemoCentryx是否篡改數(shù)據(jù)，篡改數(shù)據(jù)對avacopan計(jì)算出來的有效性有多大影響，對聲譽(yù)的潛在負(fù)面影響實(shí)在太大。

別說聽證會的最后裁決權(quán)在FDA，都不用到裁決結(jié)果那一步，如果申訴后FDA決定召開公開聽證會，把a(bǔ)vacopan拉出來作為整肅藥企造假的典型，就遠(yuǎn)不是幾億美元銷售額的問題了。

其實(shí)安進(jìn)此前對抗FDA的下架建議頗令人意外，這種“建議”雖然理論上是“自愿”，但提出此類“建議”，背后都是對相關(guān)藥物的有效性安全性有強(qiáng)烈質(zhì)疑。即便藥企想對抗，消息傳出后，還有多少醫(yī)生、患者會買單呢？

如果avacopan撤市，將是非常罕見的因有效性問題被FDA撤市的藥物。歷史上許多著名的撤市，如Vioxx，大多是安全性問題。這不難理解，理論上通過嚴(yán)苛的臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市時(shí)，藥物有效性都得到了充分驗(yàn)證。但安全性，由于臨床試驗(yàn)招募人數(shù)，跟蹤時(shí)間等諸多現(xiàn)實(shí)條件限制，更有可能在上市后，更多患者使用時(shí)出現(xiàn)過去未發(fā)現(xiàn)的問題。

近年多個(gè)加速獲批的癌癥新藥被撤下，更多也是由于加速審批時(shí)采用的指標(biāo)如腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間，應(yīng)答率等，在評估安全性上有缺陷，導(dǎo)致上市時(shí)只看到了早期的抗腫瘤效果，而長期的有效性受安全性拖累，并不好——患者生存時(shí)間未能改善。

avacopan并非加速批準(zhǔn)，這種情況下因有效性撤市極為罕見。

直接的因素當(dāng)然是ChemoCentryx的員工膽大，竟然敢去改數(shù)據(jù)。但也有幾個(gè)客觀因素，讓這種離譜操作成為可能。

第一，avacopan的試驗(yàn)結(jié)果踩在了邊緣地帶。avacopan的3期臨床試驗(yàn)招募了300多人，恰是由于avacopan的有效性在達(dá)標(biāo)邊緣，使得更改5名受試者的結(jié)果，能決定是達(dá)標(biāo)還是不達(dá)標(biāo)。假設(shè)結(jié)果非常糟糕，要改幾十個(gè)人的數(shù)據(jù)才能改變結(jié)論，ChemoCentryx的人估計(jì)根本不敢改。

第二，ChemoCentryx作為一家小型生物技術(shù)公司，少數(shù)員工的責(zé)任與權(quán)力都被放大了。這件事從FDA的調(diào)查看，似乎就是兩個(gè)員工一起“琢磨”做的。如果同樣的情況發(fā)生在安進(jìn)，別說很難讓兩個(gè)員工干出那么大的事。即便有人嘗試，按大公司內(nèi)部的官僚審查制度，大概率也會在遞交上市申請前被察覺。

第三，avacopan的適應(yīng)癥，ANCA相關(guān)性小血管炎是罕見病，治療手段缺乏。其實(shí)即便改了數(shù)據(jù)，avacopan的有效性也很勉強(qiáng)，否則也不會在上市申請時(shí)被質(zhì)疑。正是在這類罕見病里，容易出現(xiàn)權(quán)衡有效性與安全性的困難：可能這個(gè)藥不是那么好，但患者沒有別的選擇。

這些因素綜合在一起，讓ChemoCentryx修改數(shù)據(jù)的行為成為可能。

現(xiàn)實(shí)中像ChemoCentryx兩名員工那樣敢改數(shù)據(jù)的當(dāng)然是極少數(shù)。可在罕見疾病中，試驗(yàn)里少數(shù)患者的結(jié)果波動能影響最終結(jié)論的，卻未必罕見。這不需要涉及有人惡意篡改數(shù)據(jù)，可能只是偶然的部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，就會影響結(jié)論可靠性。

因此，avacopan一方面是提醒企業(yè)內(nèi)部監(jiān)督審核的重要性，另一方面也應(yīng)該讓研發(fā)方與監(jiān)管者，都思考如何提升小型試驗(yàn)以及“踩線發(fā)現(xiàn)”的結(jié)論可靠性。

當(dāng)然，另一個(gè)更直接的問題是，其它國家的監(jiān)管部門會如何處理avacopan。這個(gè)要在歐洲、日本、中國都獲批上市，此前歐洲藥品管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始重新調(diào)查avacopan。如果安進(jìn)決定接受FDA的撤市要求，選擇的很可能是全球撤市。而它，可能只有不到一個(gè)月的時(shí)間考慮了。

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參考資料

https://www.fda.gov/drugs/drug-alerts-and-statements/cder-proposes-withdraw-approval-tavneos

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