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有人覺得MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎?）沒價值？恐怕錯得離譜。

Madrigal的THR-β激動劑 Rezdiffra是 全球首個獲批MASH的治療藥物 ， 適用于伴中晚期肝纖維化（F2-F3期）的非肝硬化成人患者。Rezdiffra在2024Q2開始賣，2025年全年銷售額已經接近10億美元，目前最高單季峰值3.21億美元，2026年全年銷售預計超16億美元。

就這么一個藥，讓 Madrigal這家默默無聞的藥企從2022年10億美元市值，飆升到如今的百億市值，堪稱快速進階Biopharma的典范。

除了作為全球首個MASH獲批藥物外， Rezdiffra 最大差異化賣點在于纖維化改善，而“逆轉或延緩肝纖維化進程”已被全球公認是MASH藥物研發的首要目標。在這個方向做出具備顯著臨床統計學意義的藥物，要么成為大爆品，要么被MNC高價買走（ 諾和諾德52億美元價格收購了Akero Therapeutics ）。

偏偏在抗纖維化這個 MASH 最核心的治療目標，眾生藥業 ZSP1601不僅是 全球唯一進入臨床階段的泛PDE（pan?PDE）抑制劑，并且在 181例 F2?F3期MASH人群的IIb臨床中做出了潛在同類最佳的“ 纖維化改善≥1分且MASH無惡化 ”療效數據，展現出巨大的市場價值。

MASH口服藥物ZSP1601 對于眾生藥業這樣的老牌藥企而言，在GLP-1口服藥物新亮點之外，增加了全新的創新爆點。

01

ZSP1601，為什么價值巨大？

抗纖維化治療為什么重要？

MASH的發病機制包括脂肪沉積、炎癥反應和纖維化形成，肝纖維化是其進展至肝硬化、肝功能失代償及肝癌的關鍵環節。纖維化分期越高，肝臟相關并發癥及死亡風險越顯著提升。

眾生藥業ZSP1601是一款pan-PDE抑制劑（全球首創），其可同時抑制PDE1A、PDE2、PDE4B、PDE5A等多個亞型，通過升高細胞內cAMP和cGMP水平，經多條通路發揮協同效應：

1）PDE4抑制——抗炎通路，帶來TNF-α、IL-6等促炎細胞因子分泌減少；

2）PDE5抑制——抗纖維化通路，抑制肝星狀細胞（HSC）活化與遷移，減少膠原沉積；

3）改善脂毒性（抗壞死）—— 臨床證實MRI-PDFF顯著改善，ALT/AST 下降，提示肝細胞脂毒性減輕、壞死性炎癥緩解；

在MASH領域，FDA對相關主要終點定義為“MASH改善且纖維化無惡化”或“纖維化改善≥1分且MASH無惡化 ”。在 ZSP1601 最新展示的IIb期臨床數據采用了后者作為主要療效終點， 肝活檢組織學顯示達到纖維化改善≥1分且MASH無惡化，100mg組經安慰劑調整后的率差為29.50%。

橫向對比已上市Rezdiffra（Resmetirom）52周和司美格魯肽72周的3期數據，纖維化改善≥1分且MASH無惡化扣除安慰劑率差分別約為11.7%、16.6%；非頭對頭比較而言，眾生藥業ZSP1601在抗纖維化療效層面有著“Best in class”巨大潛力。

另外，在提到，MASH纖維化改善難度＞＞MASH消退（可通過生活方式改善），大部分競品采用復合終點可能推高整體的率差（MASH消退率+抗纖維化率），存在水分較大的嫌疑；眾生藥業在最新的交流中也提到， ZSP1601的主要優勢在抗纖維化，MASH消退率在十幾個點左右。

更值得注意的是， MRI-PDFF （磁共振質子密度脂肪分數）指標是高精度定量肝臟脂肪含量的重要指標（多項臨床相對基線下降≥30%?作為主要或關鍵次要終點），組織學改善密切相關。眾生藥業ZSP1601的臨床數據顯示MRI-PDFF ≥50%下降：35.1% vs 安慰劑0%，而Rezdiffra在IIa期MRI-PDFF相對下降≥30%比例約56%，這也代表了ZSP1601的療效獲得有創金標準和無創影像學生物標志物的共振驗證。

在國內的BIC臨床數據總會有人質疑，從初步的臨床設計嚴謹性來說，無論是嚴格采用肝活檢入組并校檢療效還是“ CMH法 + 分層因素加權率差 ”的統計方法，ZSP1601這個至少可以說是一個嚴謹的IIb期臨床。

02

Madrigal的BD戰略已經說明一切

MASH抗纖維化潛力藥物的戰略核心性，其實全球領先龍頭 Madrigal的發展&BD戰略已經說明了一切。

在2025年全年業績和2026Q1報告上， Madrigal展示了未來四大核心戰略原則：1）確保Rezdiffra獲得F2-F4期MASH的全面批準；2）以Rezdiffra為錨點推進聯合療法；3）投資新模態；4）嚴格執行資本效率高的臨床開發；

先說Rezdiffra，前面提到它的差異化賣點就是抗纖維化，所以F2-F3期（中度纖維化）、F4期（肝硬化）的患者都是必須拿下的甜點市場。

對應F2-F3期患者的三期 MAESTRO-NASH研究顯示，52周時80mg組和100mg 組Rezdiffra的纖維化≥1期改善（NAS 不惡化）率分別為24.2%、25.9%，安慰劑組僅14.2%，抗纖維化療效明確；

在F4期患者的MAESTRO-NAFLD-1研究中，患者采用Rezdiffra連續2年用藥后，超過50%患者實現持續≥25%肝臟硬度下降，第二年F4期向F3期轉化的患者比例高達35%。

再從 Madrigal目前完成的 BD動作來看，大部分主線都是直接或間接可行與Rezdiffra形成“抗纖維化增益”的藥物管線。

1） 從輝瑞引進DGAT-2（二酰甘油酰基轉移酶 2） Ervogastat ， Ervogastat 從源頭切斷肝細胞內甘油三酯的從頭合成，Rezdiffra則是加速已有脂肪的氧化清除，理論上可協同最大化肝脂減少，最終帶來HSC激活減少（抗纖維作用/機制支持）。

2）Madrigal引進石藥GLP-1小分子激動劑以及公司自研MGL-2086，通過GLP-1機制帶來體重下降，帶來適當肝臟脂肪含量下降，對resmetirom 抗纖維化帶來增效，同時小分子GLP-1具有高給藥依從性，未來可考慮復方或者控制聯合方案給藥劑量。

3）與Arrowhead合作介入sirna路徑（ARO-PNPLA3），PNPLA3 I148M 純合子/雜合子攜帶者約占F2/F3 MASH 患者的30%（肝脂肪升高、纖維化風險顯著升高），ARO-PNPLA3針對這一高風險MASH人群，協同Rezdiffra進行療效疊加。

可以看出來， Madrigal的 Rezdiffra主要作用于肝細胞，通過強效脂肪改善促進下游 肝星狀細胞（HSC）激活，而眾生藥業ZSP1601間接驅動脂肪改善，但直接抑制HSC活化，抗纖維化機制上更為明確，兩者顯然存在強協同的可能性。

03

潛在買家，GLP-1 MNC

眾生藥業ZSP1601未來最可能的合作伙伴，可能還是最暢銷GLP-1藥物的MNC，包括諾和諾德、禮來。

目前諾和諾德的司美格魯肽已經獲批了 F2或F3期的非肝硬化MASH，并且諾和諾德了解GLP-1藥物在MASH領域的抗纖維化機制局限性，所以在去年收購了擁有強效FGF21藥物的 Akero Therapeutics。

理論上所有擁有GLP-1藥物的MNC都可能成為 ZSP1601的潛在買家，兩者具備強 效的協同機制可能性。

以 司美格魯肽二期MASH臨床數據看，在抗纖維化指標上未做出統計學顯著性：

• NASH 緩解率：59% vs 17%，p < 0.001（顯著）

• 纖維化≥1期改善：43% vs 33%，p = 0.48（不顯著）

GLP-1類藥物在MASH領域的強項在于降低肝臟脂肪、降低體重帶來的代謝改善，而 ZSP1601強項在于免疫抑制和HSC抑制，兩者聯合很可能達到MASH消退+纖維化改善的雙重療效疊Buff。另外， ZSP1601與GLP-1類藥物在細胞內cAMP信號通路上形成上下游互補的雙重放大效應， 兩者疊加可產生顯著超過單藥的 cAMP 積累，從而放大抗炎和抗纖維化下游效應。

當然從機制上看起來高度協同，最終是否實現雙藥聯合的驚艷療效，可能還是需要眾生藥業率先去推去驗證臨床療效了（剛好公司也有口服GLP-1產品）。

結語：MASH抗纖維化潛力資產的價值，大家有目共睹，上一次FGF21靶點抗纖維化療效驗證被MNC批量掃貨的場景還歷歷在目： GSK收購Boston Pharmaceuticals花了20億美金、諾和諾德 收 購 Akero花了47億美金、羅氏收購89Bio花了24億美金等等。

眾生藥業ZSP1601作為全球FIC和潛在BIC資產，相信數據出爐的那一刻已經上了代謝MNC潛在BD目標榜單，期待它未來出海的好消息。

風險提示： 本文僅基于公開信息討論相關行業及公司經營情況，不構成任何投資建議，也不作為買賣決策的依據。股票投資需綜合考慮公司基本面、估值水平、管理層能力及市場環境等多重因素。文中觀點存在時效性與認知局限，請投資者獨立判斷、審慎決策并自行承擔風險。

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