傳統(tǒng)酰胺化依賴(lài)酰鹵、酸酐、活化酯等羧酸活化方式，親核性弱 / 位阻大的胺難以反應(yīng)，且多數(shù)偶聯(lián)試劑副產(chǎn)物難除去、純化困難。

DCPDC 此前用于 C?N 偶聯(lián)【】、吡啶選擇性胺化、有機(jī)材料合成，但以羧酸為親核體的親核取代（SNAr）及酰胺化應(yīng)用從未被探索。

2026年， Atanu Patra 等人首次報(bào)道5,6?二氯吡嗪?2,3?二腈（DCPDC）作為羧酸活化試劑的 酰胺鍵合成反應(yīng) ，高效實(shí)現(xiàn)非親核性、位阻型胺的酰胺鍵構(gòu)建。 反應(yīng)經(jīng)羧酸與 DCPDC 生成二酯中間體進(jìn)行。 底物普適性廣、可放大、手性保持， 反應(yīng)副產(chǎn)物水溶性好， 無(wú)需色譜純化即可得高純度產(chǎn)物。【 Synlett.2026, 10.1055/a-2823-3166 】

反應(yīng)條件優(yōu)化

以苯甲酸與 4?氨基苯甲腈為模板反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)篩選。

最優(yōu)條件：羧酸（1.2 eq）、DCPDC（0.55 eq）、吡啶（3.0 eq）、1,4?二氧六環(huán)為溶劑50 ℃反應(yīng)30 min生成活化中間體，再加入胺，100 ℃反應(yīng) 24 h，產(chǎn)物 4a分離收率95%。

堿：吡啶最優(yōu)；三乙胺、DIPEA、DMAP、無(wú)機(jī)堿等收率顯著下降，Cs?CO?、DABCO 幾乎不反應(yīng)；無(wú)吡啶不反應(yīng)。

溶劑：1,4?二氧六環(huán)最佳；甲苯收率 93%（接近最優(yōu)），乙腈、THF、DMF 收率降低。

溫度：胺解需 100 ℃；50 ℃收率降至 60%，室溫僅 22%。

活化試劑：DCPDC 遠(yuǎn)優(yōu)于其他常用活化試劑，其他試劑幾乎無(wú)效。

底物適用范圍一、胺的底物拓展

芳香胺：對(duì)位吸電子基苯胺86%–96% 收率；給電子基苯胺優(yōu)異收率；單取代、二取代、鄰位位阻苯胺均兼容，位阻產(chǎn)物 4l收率87%。

化學(xué)選擇性：3?氨基苯酚優(yōu)先酰胺化而非酯化，產(chǎn)物 4m 收率83%。

雜芳胺：吡啶、噻唑等雜環(huán)胺中等至良好收率，部分需120 ℃完全轉(zhuǎn)化。

脂肪胺：伯/仲/位阻脂肪胺均適用，收率 54%–88%。

手性胺：手性中心構(gòu)型完全保留，得到手性酰胺 4z、4aa。

二、羧酸底物拓展

脂肪 / 雜芳酸：伯/仲/叔位阻羧酸、吡啶/噻二唑/惡唑雜環(huán)酸均兼容，收率71%–97%。

手性羧酸：手性保持，產(chǎn)物 4ak ee 值85%。

局限：該方法不適用于氨基酸的肽鍵合成。

三、反應(yīng)拓展

以酚、硫酚替代胺，可合成酯與硫酯，苯甲酸苯酯 4al 收率81%，苯甲硫酯 4am 收率67%。

四、放大反應(yīng)驗(yàn)證

4.23 mmol 規(guī)模合成 4a，經(jīng)飽和 NaHCO?淬滅、干燥濃縮，直接得到產(chǎn)物，收率93%，HPLC 純度 > 98%，無(wú)需柱層析。

Procedure for the 4.23 mmol Scale ReactionTo a flame-dried 8 mL vial equipped with a magnetic stir bar were added 5,6-dichloropyrazine-2,3-dicarbonitrile 2 (464 mg, 2.33mmol) and benzoic acid 1a (619 mg, 5.07mmol). The mixture was dissolved in 1,4-dioxane (12.5 mL), followed by addition of pyridine (1.0 g, 1.02 mL, 12.69mmol). The resultant reaction mixture was kept stirring at 50 °C for 30 min. To the stirring solution, 4-aminobenzonitrile 3a(500 mg, 4.23mmol) was added. Then the reaction mixture is placed in a preheated hotplate at 100° C for 24 h. Then reaction mixture was cooled to RT and was diluted with EtOAc (5.0 mL). Then reaction mixture was treated with saturated NaHCO3 solution (2 × 10 mL) and the organic layer were collected, dried over Na2SO4, filtered, and after the solvent was evaporated in vacuo to

obtain N-(4-cyanophenyl)benzamide 4a (874mg, 93%, HPLC purity >98%) as a white solid.

反應(yīng)機(jī)理

機(jī)理路徑：羧酸在吡啶作用下對(duì) DCPDC發(fā)生 SNAr，生成吡嗪二酯中間體 A，該中間體與胺發(fā)生胺解得到酰胺，副產(chǎn)物為水溶性吡嗪衍生物。

中間體分離驗(yàn)證：分離得到二酯中間體 A?1a（收率 38%），與胺反應(yīng)得到 4a，收率86%，證實(shí)中間體存在。

競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)：脂肪羧酸活化速率快于芳香羧酸；吸電子與中性苯胺反應(yīng)活性相當(dāng)。

作者成功開(kāi)發(fā)DCPDC作為一種獨(dú)特、操作簡(jiǎn)便的羧酸?胺偶聯(lián)試劑。該方法使用簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的偶聯(lián)試劑，可高效實(shí)現(xiàn)挑戰(zhàn)性非親核性與位阻胺的酰胺化，以良好至優(yōu)異收率得到系列酰胺產(chǎn)物。同時(shí)，手性胺與手性酸在反應(yīng)中均可保持構(gòu)型，收率與對(duì)映選擇性?xún)?yōu)異。

參考資料：DCPDC-Mediated Facile Amide-Bond Formation of Non-Nucleophilic and Hindered Amines；Atanu Patra , Mohana Rao Vippila, Mahua Baishnab, Balaji Deva , Manivannan Muthukumar, Arvind Mathur, Rich Tester； Synlett.2026, 10.1055/a-2823-3166