上海
五元芳雜環的
親電取代反應及定位效應
芳雜環骨架的官能團轉化在藥物化學中發揮著關鍵作用。其中，芳雜環的親電取代反應應用極為廣泛。以芳雜環的親電鹵化反應為例，該反應能夠方便地在雜芳環上引入鹵素原子，進而借助過渡金屬催化的偶聯反應、鹵素-金屬交換等多種常規方法，實現環上官能團的轉化與衍生化。
今天我們就來看看五元芳雜環的親電取代反應及其定位效應。
五元芳雜環的親電取代反應性分析
01
芳雜環的親電取代反應機理與苯的親電取代反應機理相似，這里不再詳細討論。相較于苯，芳雜環的特殊性在于雜原子的存在。
不同類型的雜原子，其反應性也存在著明顯的差異，我們可以對其進行分類：我們把孤對電子參與共軛體系的雜原子歸為吡咯類雜原子；把孤對電子不參與共軛體系的雜原子則歸為吡啶類雜原子。下面分別進行討論。
1.1 含吡咯類雜原子五元芳雜環親電反應
含吡咯類的芳雜環較易發生親電取代反應，主要原因有兩點：
① 吡咯、呋喃、噻吩等雜環的雜原子孤對電子參與環上共軛體系，提升芳環電子云密度。
② 親電進攻后生成的碳正離子中間體可通過雜原子的共軛作用有效分散正電荷，中間體穩定性高，反應活化能低，更易進行。
1.2 含吡啶類雜原子五元芳雜環親電反應
含吡啶類雜原子芳環的芳香親電取代反應都較難進行。其原因也在于兩點：
①吡啶類雜原子的吸電子誘導效應和吸電子共軛效應，使環上電子云密度降低。
②強的親電性介質如 Br? 或 ?NO? 易與吡啶類雜原子成鹽。盡管這些鹽仍然具有芳香性，但其已具有一個正電荷，如果親電試劑再對它發生親電進攻，則形成雙正離子，反應不易進行。
定位效應
02
2.1 雜原子定位效應
五元雜芳環的芳香親電鹵化我們主要討論五元單雜芳環 (如吡咯、呋喃和噻吩) 和五元雙雜芳環 (如咪唑、吡唑、(異) 噁唑和 (異) 噻唑)。
●五元單雜芳環●
在呋喃、噻吩以及吡咯中，C5或C2位比C3或 C4 位活潑，因此反應易在C5或C2位發生。
圖 1
主要原因有二：
①計算結果表明，吡咯的 HOMO 中 C2 或 C5 位的分配系數更大，更易與親電試劑反應。
圖 2
②從反應的中間體分析，在 C2 位反應生成的中間體 Z? 的空軌道與兩個雙鍵線性共軛；而在 C3 位反應后，Z? 與兩個雙鍵相當于 “交叉共軛”。因此，前一個正離子中間體要比后一個穩定，反應容易在 C5 或 C2 位發生。
當C5 和 C2位被占據，反應會在C3 和 C4位進行。
●五元雙雜芳環●
唑類芳雜環化合物的親電取代反應位點取決于吡咯類雜原子。
1,3-唑的親電取代反應主要發生在 C4和C5 位。
圖 3
主要原因在于C2位進攻的中間體有特別不穩定的極限式（圖4）
圖 4
1,2-唑的親電取代反應主要在 C4位發生。
圖 5
主要原因在于C3、C5位進攻的中間體有特別不穩定的極限式（圖6）。
圖 6
2.2 取代基定位效應
呋喃、噻吩、吡咯環上已有一個取代基，則對進入的第二個基團有定位效應，同時環上雜原子也有其定位效應，具體規律如下。
①C3 位連接的基團為鄰/對位定位基(EDG)，后續親電基團會進入相鄰的 C2 位；如果C3 位連接的基團為間位定位基(EWG)，后續親電基團進入連接基團的間位-即 C5 位。
圖 7
②C2 位已有取代的呋喃，不管取代基是鄰/對位定位基團還是間位定位基團，第二基團均進入C5 位。
圖 8
③C2 位已有取代的噻吩、吡咯，如果已有取代基為鄰/對位定位基團，反應發生在 C3 和 C5 位，主要為 C5 位；如果已有取代基為間位定位基團，反應發生在 C4 和 C5 位，主要在 C4 位。
圖 9
最后例舉一些親電取代反應中常見的致活致鈍基團以及排序。
圖 10
公眾號丨有機合成知識積累
參考文獻：
1.《基礎有機化學》邢其毅等
2.《Organic Chemsitry》clayden等.
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