*僅供醫學專業人士閱讀參考

肺癌是全球癌癥死亡的頭號殺手。

免疫治療的興起，讓一部分肺癌患者看到了希望。

然而，還有相當多患者對免疫治療的反應非常有限，背后的原因有待進一步探索。

今天，由英國弗朗西斯·克里克研究所Leanne Li領銜的研究團隊，在頂級期刊《細胞》上發表了一項重磅研究成果[1]，給出了一個新答案。

他們發現，肺腺癌在進展過程中，會招募并激活一類痛覺神經元，這類神經釋放的神經肽CGRP會作用于巨噬細胞，抑制能夠產生CXCL13的成纖維細胞激活，最終妨礙有抗癌作用的三級淋巴結構形成，削弱抗腫瘤免疫。

出人意料的是，吸煙竟然也能激活痛覺神經元，以一種不誘導基因突變的方式加速肺癌進展。在暴露于香煙煙霧提取物的小鼠模型中，用藥物阻斷CGRP信號，再聯合免疫治療，可以顯著抑制腫瘤生長，并延長生存時間。

近年來，科學家已經發現神經在腫瘤的發生、發展和轉移中發揮重要作用。

例如，早在2019年，。2025年，科學家也發現；今年2月份，有研究人員發現。

還有研究發現，。不過，在肺癌中，痛覺感受神經元與免疫微環境之間的關系，還有待進一步探索。

一般而言，在正常肺組織中，肺泡區域的神經分布相對稀疏。但研究人員在肺腺癌（LUAD）小鼠模型中發現，隨著腫瘤的進展，Nav1.8陽性的痛覺神經元大量出現在腫瘤周圍，而在正常的鄰近肺組織中幾乎不存在。更關鍵的是，這些痛覺神經元的數量，隨腫瘤進展持續增多。

與此同時，這些痛覺神經元釋放的神經肽CGRP（降鈣素基因相關肽），在荷瘤小鼠的肺組織中，以及在非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤組織中，均顯著高于正常對照組織。

這意味著，肺腺癌可能在主動“招募”并激活這些痛覺神經。

為了證明痛覺神經與肺癌進展之間存在因果關系，研究團隊開發了一套肺部局部神經調控方法，通過氣管內給藥，特異性操控肺泡區域的Nav1.8陽性神經元。

局部去除痛覺神經的小鼠，腫瘤負擔顯著降低；而局部激活痛覺神經的小鼠，腫瘤顯著加速生長。此外，系統性使用CGRP受體拮抗劑同樣延緩了腫瘤進展。然而，用CGRP處理癌細胞，并不影響其生長。這說明CGRP不是直接作用于癌細胞，而是通過調控腫瘤微環境中的免疫細胞來發揮作用。

那么，CGRP究竟是怎樣調控腫瘤免疫微環境的呢？

研究人員發現，去除痛覺神經后，腫瘤周圍出現了大量此前幾乎不存在的結構——三級淋巴結構（TLS）。TLS是一種免疫器官樣結構，是肺腺癌預后良好的重要標志物。

在去神經的荷瘤小鼠中，TLS的數量、大小、成熟度均顯著增加，腫瘤內凋亡細胞數量增多。如果用抗CD20、抗CD4或抗CD8抗體，在小鼠體內系統性耗盡重要免疫細胞，CGRP受體拮抗劑的抗腫瘤效果隨之消失。

CGRP又是如何壓制TLS的呢？

Leanne Li團隊發現，痛覺神經元釋放的CGRP，主要作用于腫瘤中高表達CGRP受體Ramp1的巨噬細胞，抑制TNFα的表達與分泌；巨噬細胞分泌TNFα的減少，會導致成纖維細胞無法有效產生趨化因子CXCL13；由于CXCL13的釋放受損，淋巴細胞無法被有效招募，最終抑制了TLS的形成。

讓人吃驚的是，吸煙可能也會激活上述由痛覺神經元調控的促癌通路。

研究人員注意到，在TCGA肺腺癌患者數據庫中，CGRP的編碼基因是吸煙者與非吸煙者之間表達差異最顯著的基因之一。

隨后的實驗顯示，香煙煙霧提取物（CSE）能在體外選擇性地激活Nav1.8陽性的痛覺神經元。在小鼠體內，氣管內給予CSE顯著升高了支氣管肺泡灌洗液中的CGRP水平，而這一升高在抑制痛覺神經活性的小鼠中被完全消除。

在肺癌小鼠模型中，CSE暴露促進了肺癌的發生和進展，而抑制痛覺神經活性后，CSE的促腫瘤效果被逆轉。重要的是，在4周的CSE暴露中，研究人員并未檢測到腫瘤突變負擔增加，也沒有出現經典的吸煙相關突變特征。這說明，香煙通過激活痛覺神經、驅動神經源性炎癥來促進肺癌，是一種獨立于基因突變的促癌機制。

總的來說，這項研究成果揭示了肺癌和煙草通過痛覺感受神經調控免疫微環境，促進肺癌進展的機制；讓我們對煙草促癌機制有了新認知，也為肺癌的治療提供了新的潛在聯合方案。

歡迎大家關注我們在小宇宙上的播客欄目——藥研片語，

歡迎大家前去收聽并與我們交流~

參考文獻：

[1].Ho Y-H, Bregni G, Stazi M, et al. Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer[J]. Cell, 2026, 189. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.038

本文作者丨BioTalker