上海
用醛和胺為原料，在 FeCl3/TBADT 光催化、二硫醚氫原子給體與強酸調控下，高效構建哌啶、嗎啉、硫代嗎啉等飽和氮雜環。
起始原料為商品化無官能化醛、胺，易獲取；
反應操作簡潔，光催化一鍋法，無需多步合成砌塊；
官能團兼容性廣，適配藥物常見雜環、手性、生物電子等排體骨架；
依靠動力學實現位點選擇性。
DOI：10.1021/jacs.6c01294
含氮雜環
2013–2023 年 FDA 獲批小分子藥物中約 82% 至少含有一種含氮雜環，其中六元非芳香氮雜環憑借sp3 特性、溶解性更優的特點，在藥物化學中應用尤為廣泛。
核心設計
首次將 Radical Sampling 機制應用于飽和氮雜環環化構建，利用競爭環化途徑之間的動力學差異，以較慢的環化速率選擇性地淬滅不需要的自由基中間體，同時允許快速環化自由基形成目標六元環。
優勢
無需底物預引入自由基前體
選擇性由環化動力學而非 C–H 本征活性決定
反應條件
以 4-甲酸苯甲酸甲酯與 3,3-二甲基-1-丁胺為模板底物，以FeCl3或 TBADT 為光誘導 HAA 催化劑、4,4'-二甲氧基苯基二硫醚作氫原子給體、苯磺酸為酸，乙腈為溶劑，在365/420 nm 光照室溫下，由未官能化醛與胺經Radical Sampling一鍋環化構建飽和氮雜環。
必需條件
無光照、無 FeCl3催化劑、無苯磺酸時反應完全不發生；
缺失二硫醚氫原子給體，副產物增多，收率降至 45%。
底物適用范圍
底物兼容性極強，已拓展40 余個底物實例，最高收率可達 91%，可高效構建哌啶、嗎啉、硫代嗎啉及七元氮雜環骨架。
哌啶類雜環
超 40 個衍生物，兼容烷基胺、遠端苯基取代、環戊基烷基胺、含雜環（吡唑）醛；可構建七元氮雜環庚烷，收率 48%、區域選擇性 95%
嗎啉與硫代嗎啉類雜環
420 nm 光催化下 FeCl3為通用優選催化劑，收率45%~65%；兼容鄰位雙取代大位阻苯甲醛、吡啶雜環醛；甲基 / 亞甲基 /α-氧芐位 C-H 均可選擇性活化成六元環。
特色藥效骨架拓展
環烷基醛、新戊醛：收率 33%~60%；
雙環[1.1.1]戊烷（BCP）醛：收率 63%，高效引入苯生物電子等排體；
絲氨酸衍生手性胺：構建手性雜環，收率 44%~48%；
復雜拼接骨架：一鍋組裝 BCP 酯、苯基、絲氨酸衍生嗎啉，收率 43%。
非對映選擇性：TBADT 催化非對映比普遍高于 FeCl3；所有可表征產物均以反式非對映體為主。
具體操作步驟
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機理核心
核心機制：hydrogen-atom abstraction（HAA/HAD） 的動力學篩選機制，以環化步驟為產物決定步驟。
光催化無選擇性攫氫生成多種自由基中間體，利用6-endo 六元環化動力學速率遠快于 4/5/7 元環化的差異，環化速率快的自由基直接關環生成目標飽和氮雜環；
環化速率慢的自由基 (VII)被二硫醚類氫原子給體(X)還原回亞胺原料(III)，高效實現六元雜環的高選擇性構建。
機理驗證
氘代標記實驗：氘代酸可向產物末端甲基引入約 30% 氘，其他位點＜5%，直接證實HAT 過程可逆，符合自由基采樣機理。
手性保留效應：經強酸質子化后，氮鄰位手性中心ee 值保留＞99%，證明酸可有效抑制 α-氨基 C-H 鍵的自由基攫氫，避免產物消旋與抑制。
立體消旋現象：嗎啉骨架內部 α-氧次甲基立體完全消旋，印證多位置可逆 HAT 的存在。
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