四川
衰老會損害脂質代謝所必需的細胞器動態(tài)協(xié)調，導致細胞內代謝靈活性下降。然而，細胞器崩潰的驅動因素及其時間順序仍不清楚。
2026年5月20日，來自哈佛大學陳曾熙公共衛(wèi)生學院的研究團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Peroxisomes orchestrate metabolic flexibility and longevity via an interorganelle cascade”的文章。
該研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體功能是年輕和低能量狀態(tài)下代謝靈活性的關鍵調節(jié)因子，利用秀麗隱桿線蟲模型發(fā)現(xiàn)，禁食在年輕時能顯著誘導過氧化物酶體功能，但這種反應在衰老過程中減弱。
值得注意的是，飲食限制能夠維持過氧化物酶體通路和細胞器協(xié)調性直至晚年，且過氧化物酶體功能是飲食限制介導的長壽的根本原因。
研究人員首先發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體蛋白輸入是與年齡相關的代謝靈活性下降和細胞器功能衰竭的致病調控因子。通過多組學分析，發(fā)現(xiàn)衰老會選擇性的損害過氧化物酶體功能。調控過氧化物酶體蛋白輸入的關鍵節(jié)點，例如PRX5，會隨著年齡的增長而迅速下降，導致過氧化物酶體輸入缺陷和代謝功能障礙。
過氧化物酶體輸入的喪失還是導致病理性脂滴擴張和富含長鏈多不飽和脂肪酸（PUFA-TG）的抗脂解脂滴增殖的直接原因。在時間上，這些缺陷先于并加劇了線粒體功能障礙，包括線粒體超極化、腫脹和生物能量衰竭，這表明過氧化物酶體功能障礙會引發(fā)一系列跨細胞器的功能衰竭，最終導致代謝靈活性下降。
從機制上講，過氧化物酶體通路受飲食限制以及保守的核激素受體和脂肪酸氧化調節(jié)因子NHR-49或過氧化物酶體增殖激活受體α的調控。NHR-49調節(jié)過氧化物酶體基因表達，其活性隨年齡增長而下降，導致過氧化物酶體激活崩潰，而低能量狀態(tài)（例如飲食限制）能夠維持NHR-49活性，從而維持過氧化物酶體功能，并維持脂滴和線粒體的動態(tài)平衡。
重要的是，過氧化物酶體輸入的喪失會完全消除飲食限制介導的長壽效應，而PRX-5的過表達足以對細胞器動態(tài)和壽命產生有益影響。這些結果表明，過氧化物酶體功能障礙是代謝靈活性下降的驅動因素，并闡明了細胞內結構隨年齡增長而瓦解的原因，以及維持細胞內結構如何增強代謝和生理韌性。
總的來說，該研究強調過氧化物酶體是驅動代謝可塑性的動態(tài)細胞器間級聯(lián)反應的核心上游調節(jié)因子，并指出過氧化物酶體的維持是衰老過程中代謝靈活性的關鍵決定因素。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01122-1
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