Tau病變是一類以tau蛋白異常聚集為特征的神經(jīng)退行性疾病，其主要機(jī)制在于tau蛋白的過度磷酸化與錯誤折疊，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)不可逆的神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元死亡和丟失、神經(jīng)炎癥和認(rèn)知或運(yùn)動功能障礙。常見的Tau病變包括阿爾茲海默癥、進(jìn)行性核上性麻痹和額顳葉癡呆等，目前尚無有效的治療手段。Tau聚集體的形成推動神經(jīng)元死亡和丟失、神經(jīng)炎癥、腦萎縮以及認(rèn)知障礙等病理進(jìn)程。因此，探究Tau蛋白聚集體推動神經(jīng)退行性疾病的內(nèi)在機(jī)制，進(jìn)而開發(fā)潛在的干預(yù)手段成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

2026年5月21日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室莫瑋課題組聯(lián)合廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院韓家淮院士課題組在《NatureNeuroscience》雜志發(fā)表題為“Tau aggregates cause reactivation of transposable DNA elements, leading to Z-RNA–ZBP1-mediated neuronal death”的研究論文，揭示了Tau聚集體介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病的具體機(jī)制和潛在干預(yù)手段。該研究發(fā)現(xiàn)，Tau聚集體導(dǎo)致轉(zhuǎn)座DNA元件激活并導(dǎo)致Z-RNA-ZBP1介導(dǎo)的神經(jīng)元壞死性凋亡，靶向ZBP1能有效阻止其病理進(jìn)程。

首先，研究者發(fā)現(xiàn)，9月齡PS19小鼠海馬區(qū)存在壞死性凋亡而非程序性凋亡，且該信號位于神經(jīng)元而非膠質(zhì)細(xì)胞。蛋白免疫印跡表明，處于IV和V期Braak stages的阿爾茲海默癥患者海馬也存在較早期患者顯著升高的pMLKL。敲除壞死執(zhí)行蛋白MLKL能有效抑制神經(jīng)元死亡、丟失和神經(jīng)炎癥，恢復(fù)小鼠抓力、認(rèn)知和突觸功能，表明壞死性凋亡是Tau介導(dǎo)神經(jīng)退行性病變的重要因素。

為了確定神經(jīng)元壞死性凋亡是否源自病理性Tau聚集體積累，研究者建立了腦定位Tau加速模型。與9月齡PS19小鼠海馬樣本類似，該加速模型能很好地誘導(dǎo)多個Tau位點(diǎn)磷酸化、X34形成、神經(jīng)元壞死性凋亡和膠質(zhì)增生等病理特征。進(jìn)一步地，體外原代皮層神經(jīng)元培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Tau聚集體能直接促使神經(jīng)元X34形成且發(fā)生壞死性凋亡。類似的結(jié)果亦見于體外原代背根節(jié)神經(jīng)元培養(yǎng)系統(tǒng)。

經(jīng)典的壞死性凋亡是由腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）介導(dǎo)的[]，而添加TNF中和抗體未能有效遏制背根節(jié)神經(jīng)元死亡，表明不依賴于TNF。RNA-seq分析表明，9月齡PS19小鼠海馬組織顯著上調(diào)的基因與病毒感染和抗病毒相應(yīng)相關(guān)。同時，蛋白免疫印跡結(jié)果表明，9月齡PS19小鼠海馬組織存在顯著上調(diào)的ZBP1蛋白表達(dá)。體外原代皮層/背根節(jié)神經(jīng)元培養(yǎng)結(jié)果表明，Zbp1敲除有效地阻止了細(xì)胞死亡，且在Tau加速模型中亦觀察到類似結(jié)果。組織染色表明，ZBP1蛋白主要表達(dá)于神經(jīng)元而非膠質(zhì)細(xì)胞。以上結(jié)果表明Tau聚集體誘導(dǎo)的神經(jīng)元壞死性凋亡是由ZBP1介導(dǎo)的。此外，轉(zhuǎn)座元件來源的dsRNA被證實(shí)是激活ZBP1介導(dǎo)的壞死性凋亡和神經(jīng)炎癥的必要配體。在機(jī)制方面，研究者通過pull down和體外相分離等實(shí)驗(yàn)證明，病理性Tau主要通過與H3K9me3直接互作，破壞H3K9me3與HP1α的結(jié)合，使得異染色質(zhì)凝縮變形，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)座元件激活。

進(jìn)一步地，研究者嘗試通過干預(yù)ZBP1-RIPK3-MLKL這一壞死信號軸調(diào)控PS19小鼠神經(jīng)退行性病理進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PS19; Ripk3-/-和PS19; Mlkl-/-小鼠最長存活至16月齡，較PS19小鼠有顯著改善，而PS19; Zbp1+/-和PS19; Zbp1-/-小鼠可健康存活24個月。值得一提的是，24月齡的PS19; Zbp1+/-和PS19; Zbp1-/-小鼠未檢測到明顯的細(xì)胞死亡、神經(jīng)元丟失和腦萎縮；其空間認(rèn)知功能和抓力恢復(fù)至野生型小鼠一般水平。此外，Zbp1半敲除/全敲除有效地阻止了磷酸化Tau和Tau聚集體的積累。因此，上述研究提出的靶向ZBP1有望為治療Tau病變提供一種新的手段，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室莫瑋教授、楊章華研究員、良渚實(shí)驗(yàn)室博士后陳強(qiáng)、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院韓家淮教授、張熒熒教授等為論文主要通訊作者，良渚實(shí)驗(yàn)室博士后劉偉、張伯昕、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生吳松昂、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生郭雙輝等為論文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02299-9

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