2026年5月7日，華東師范大學生命科學學院/生物醫學科學研究院李雨、馬欣然團隊，聯合上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻靜團隊、暨南大學廣州紅十字會醫院等單位，在Science China Life Sciences（JCR Q1，2024 Impact Factor=9.5）在線發表題為 “HSF1 inhibits smooth muscle gene program to enhance white fat browning and hypermetabolism after burn injury” 的研究論文。該文于2025年7月10日投稿，2026年1月15日接收，2026年5月7日在線發表。

嚴重燒傷后，機體常進入持續性高代謝狀態，伴隨脂肪組織萎縮、循環脂質異常、肝脂質沉積和肝功能損傷等不良代謝后果。該研究聚焦皮下白色脂肪組織（sWAT）棕色化這一關鍵病理過程，發現燒傷可顯著誘導sWAT中熱休克因子1（HSF1）表達升高；脂肪組織中特異性敲除HSF1可減輕燒傷誘導的sWAT棕色化、脂解、循環脂質紊亂及肝損傷，而在sWAT中過表達活化型HSF1則會加重上述表型。機制上，HSF1與PRDM16協同作用，通過抑制平滑肌標志基因 Myh11，推動sWAT由平滑肌相關基因程序轉向棕色化基因程序。進一步藥理學實驗顯示，HSF1抑制劑 DTHIB 可改善燒傷后高代謝、病理性白脂棕色化及肝功能異常。該研究提示，sWAT中的HSF1是嚴重燒傷后病理性高代謝的重要介導因子，也為燒傷后代謝并發癥干預提供了新的潛在靶點。

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【摘要】

嚴重燒傷會誘發持續性的高代謝狀態，并帶來一系列不良代謝后果。熱休克因子1（HSF1）是響應熱應激的主要轉錄因子，此前研究顯示，HSF1可調控皮下白色脂肪組織（sWAT）的棕色化基因程序，從而促進能量消耗。然而，sWAT中HSF1在燒傷發生發展過程中的作用仍不清楚。

本研究發現，燒傷損傷顯著上調sWAT中HSF1的表達。進一步研究顯示，在脂肪組織中特異性敲除HSF1，可減輕燒傷誘導的sWAT棕色化和脂解、循環脂質異常以及肝損傷。相反，在sWAT中特異性過表達活化型HSF1，則會加重上述表型。

值得關注的是，研究發現燒傷損傷顯著抑制sWAT中的平滑肌相關基因程序，并推動其向棕色化基因程序轉變。機制上，HSF1與PRDM16協同作用，通過直接抑制Myh11表達驅動這一表型轉換；Myh11是sWAT重編程過程中的平滑肌標志物。此外，使用HSF1抑制劑DTHIB進行藥理學干預可改善燒傷損傷相關表型。

總體而言，本研究提示，sWAT中的HSF1是嚴重燒傷后病理性高代謝的重要介導因子。

01

研究背景及科學問題

據估計，全球每年約有1100萬人遭受燒傷損傷，并造成約18萬人死亡。當嚴重燒傷累及超過20%的總體表面積（TBSA）時，機體會出現持續性的病理生理應激反應，包括腎上腺素能應激、炎癥應激、高代謝以及體重下降等。其中，高代謝是燒傷誘導應激反應的重要特征，表現為代謝率升高，并與多種不良代謝后果密切相關，例如全身脂質和蛋白質分解代謝增強、肝脂肪變性、胰島素抵抗以及高炎癥狀態。這些異常甚至可能在燒傷后持續多年。因此，開發能夠減輕燒傷后高代謝反應的有效策略，具有重要意義。

在處于高代謝狀態的嚴重燒傷患者中，皮下白色脂肪組織（sWAT）會發生明顯的棕色化過程，其特征是線粒體生物發生增強以及解偶聯蛋白1（UCP1）水平升高。這會顯著增加產熱和能量消耗。雖然激活脂肪棕色化在對抗肥胖和代謝功能障礙方面具有潛在價值，但燒傷誘導的棕色化更為劇烈，主要受到腎上腺素能-IL-6信號的強烈激活。燒傷誘導的脂肪棕色化會導致大量脂肪分解代謝和白色脂肪組織（WAT）萎縮，隨后使游離脂肪酸（FFA）和炎癥因子釋放至其他器官，最終引發全身脂毒性和炎癥風暴。已有研究顯示，IL-6受體阻斷劑托珠單抗可通過減輕炎癥改善燒傷誘導的高代謝。然而，針對WAT棕色化以抑制燒傷后高代謝的策略，目前仍未充分建立。

熱休克因子1（HSF1）是調控細胞應對多種應激反應的主要轉錄因子，這些應激包括熱、冷、重金屬、機械牽張以及炎癥等。在非應激條件下，HSF1主要以無活性的單體形式存在于細胞質中，并與伴侶蛋白Hsp70、Hsp90和Hsp40等形成復合物。應激發生后，HSF1從伴侶蛋白中解離，形成有活性的三聚體，隨后轉位進入細胞核，并與靶基因啟動子上的熱休克元件（HSE）結合，從而激活多種靶基因表達，參與衰老、腫瘤、能量代謝等多種生理或病理過程。

此前研究顯示，寒冷或輕度熱刺激可激活HSF1，使其通過轉錄調控誘導Pgc1α促進線粒體生物發生，或誘導Hnrnpa2b1維持產熱基因穩定性，從而增強產熱和能量消耗。這提示HSF1可能是干預燒傷誘導高代謝的潛在靶點。

在本研究中，作者發現燒傷損傷顯著誘導sWAT中Hsf1的轉錄水平升高，這一過程可能與β-腎上腺素能信號有關。sWAT中HSF1功能獲得或功能缺失，均顯著影響燒傷誘導的WAT棕色化和萎縮、脂質代謝異常以及肝損傷。更重要的是，研究發現燒傷損傷會通過HSF1介導的Myh11抑制，并與PRDM16協同作用，使sWAT從平滑肌相關基因程序轉向棕色化基因程序，這為燒傷誘導高代謝提供了機制解釋。研究還提示，通過HSF1抑制劑DTHIB靶向HSF1，可能成為改善燒傷損傷的一種潛在策略。

02

重要發現及亮點

嚴重燒傷誘導高代謝，并上調sWAT中的HSF1水平

研究首先建立了30% TBSA嚴重燒傷小鼠模型，并在燒傷后第7天檢測代謝表型和基因程序變化，以評估sWAT中Hsf1是否參與燒傷后的病理過程。該模型再現了燒傷損傷引起的高代謝表型，表現為體重下降、sWAT重量減少、脂肪細胞體積縮小，同時循環脂質水平升高。

進一步觀察發現，燒傷引起的脂肪減少主要發生在sWAT和附睪白色脂肪組織（eWAT）中，而棕色脂肪組織（BAT）未出現明顯脂肪減少。H&E染色顯示，與sWAT脂肪細胞體積明顯縮小相比，BAT形態未見顯著變化，eWAT脂肪細胞大小則呈下降趨勢。這與此前關于燒傷后sWAT是重塑最明顯脂肪儲庫的認識一致。作者推測，eWAT脂肪墊重量降低可能是sWAT棕色化增強后的繼發效應，因為sWAT棕色化會增加對脂質底物的需求，進而向eWAT發出增強脂解的信號。

燒傷后肝脂肪變性是常見并發癥，并與肝功能障礙及不良結局相關。本研究中，燒傷損傷導致血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平升高，肝重量增加，肝臟異位脂質沉積和肝甘油三酯（TG）含量升高。同時，肝臟脂肪酸攝取相關基因Cd36和TG合成相關基因Scd1表達增強。免疫組織學染色進一步證實，燒傷后sWAT中UCP1水平升高，棕色化和脂解相關基因程序均被增強。

值得注意的是，燒傷誘導的sWAT表型改變伴隨Hsf1在mRNA和蛋白水平上的升高。為明確HSF1激活動態及其與高代謝狀態的關系，作者進一步在燒傷后第1、3、7、14和28天進行時間序列分析。結果顯示，sWAT重量下降、脂肪細胞縮小、sWAT棕色化增強、血清TG和FFA升高以及肝脂肪變性等代謝擾動，在燒傷后第7天達到峰值。與此同時，sWAT中Hsf1表達也在第7天達到峰值，并與棕色化標志基因的表達峰值一致。因此，后續研究選擇燒傷后第7天作為評估HSF1調控高代謝表型的關鍵時間點。

作者還比較了不同脂肪庫在基礎狀態下的HSF1表達，包括sWAT、eWAT和BAT。結果顯示，sWAT中HSF1的mRNA和蛋白表達均高于eWAT和BAT。燒傷誘導的HSF1上調主要發生在sWAT中，而非eWAT或BAT。這提示sWAT可能具有獨特的可塑性，能夠感知燒傷損傷信號并誘導WAT棕色化。

為探究sWAT中HSF1被誘導的機制，研究分析了燒傷后核心體溫和攝食量的動態變化。結果顯示，核心體溫僅在燒傷后第28天升高，其他時間點無顯著差異；攝食量在燒傷后第1天下降，隨后逐漸恢復正常。因此，核心體溫和攝食量可能并非直接推動第7天Hsf1上調的主要因素。進一步體外實驗顯示，來自燒傷小鼠的血清可誘導米色脂肪細胞中Hsf1表達，提示Hsf1誘導可能與循環因子有關。

燒傷損傷可升高患者循環兒茶酚胺和IL-6等細胞因子水平，這些因素主要通過β3-腎上腺素受體或IL-6細胞因子通路激活米色脂肪細胞。研究篩選發現，模擬β3-腎上腺素受體激活的腺苷酸環化酶激活劑forskolin可促進米色脂肪細胞中Hsf1表達，而IL-6不能。進一步使用β受體阻斷劑普萘洛爾或PKA抑制劑H89處理細胞后，燒傷小鼠血清誘導HSF1的作用被消除。此外，炎癥因子TNFα、脂解代謝物FFA，或TNFα與FFA聯合處理，均不能誘導Hsf1表達。上述結果說明，sWAT中Hsf1的誘導可能主要歸因于燒傷后β-腎上腺素能信號通路的持續激活。

總體來看，燒傷損傷導致全身兒茶酚胺水平升高，進而誘導sWAT中Hsf1表達，這可能與sWAT棕色化激活和高代謝狀態密切相關。

圖1：嚴重燒傷誘導高代謝并上調sWAT中的HSF1水平。A–F，8周齡C57BL/6J小鼠接受假手術處理或30% TBSA燒傷損傷，在燒傷后第7天進行表型分析（n=5）。A，體重和sWAT重量變化。B，sWAT代表性H&E染色圖像及sWAT脂肪細胞大小。C，血清TG和FFA水平。D，血清ALT和AST水平。E，肝重量、代表性油紅O染色圖像、肝TG含量，以及肝臟中脂肪酸攝取基因Cd36和TG合成基因Scd1的mRNA水平。F，sWAT中UCP1染色代表性圖像、sWAT中產熱基因的mRNA水平，以及sWAT中HSF1、UCP1、p-ATGL和ATGL蛋白水平的免疫印跡檢測。G，sWAT中Hsf1的mRNA水平。H，使用來自燒傷小鼠血清處理永生化米色脂肪細胞后，Hsf1的mRNA水平（n=3）。I，使用forskolin和IL-6處理永生化米色脂肪細胞后，Hsf1的mRNA水平（n=3）。比例尺=50 μm。數據以均值±均值標準誤（SEM）表示，*P<0.05；**P<0.01。

脂肪組織中特異性敲除HSF1可減輕燒傷小鼠的sWAT棕色化和肝毒性

為進一步驗證HSF1在燒傷后脂肪棕色化中的作用，研究通過將Adiponectin-Cre小鼠與HSF1-floxed小鼠雜交，構建了脂肪組織特異性HSF1條件性敲除小鼠（HSF1 FKO），并對其進行30% TBSA熱損傷處理。

在燒傷后第7天，與野生型小鼠相比，脂肪組織缺失HSF1的小鼠體重下降和sWAT重量減少得到緩解，sWAT脂肪細胞體積增大，燒傷誘導的sWAT棕色化受到抑制。具體表現為：sWAT中產熱基因程序表達降低，線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）復合物水平和檸檬酸合酶活性下降，脂解程序也被抑制。

此外，HSF1 FKO小鼠中，燒傷誘導的循環TG和FFA升高受到抑制，肝功能障礙和異位脂質蓄積也得到改善。值得注意的是，在基礎狀態下，HSF1 FKO并不影響核心體溫和脂質代謝，包括脂解基因Atgl和Hsl、總ATGL和磷酸化ATGL蛋白水平，以及循環TG和FFA水平。這說明HSF1對脂質代謝的調控作用主要在燒傷后應激條件下顯現。

整體而言，這些結果提示，sWAT中HSF1缺失可減輕燒傷誘導的脂肪棕色化和脂解程序，從而緩解高代謝狀態及肝功能障礙。

圖2：脂肪組織中特異性敲除HSF1可減輕燒傷小鼠的sWAT棕色化和肝毒性。A–I，8周齡野生型（WT）小鼠和HSF1 FKO小鼠接受30% TBSA燒傷損傷，在燒傷后第7天進行表型分析（n=6）。A，燒傷損傷模型示意圖：WT和HSF1 FKO小鼠接受30% TBSA燒傷損傷。B，體重變化。C，sWAT重量、sWAT代表性H&E染色圖像及sWAT脂肪細胞大小。D，sWAT中UCP1染色代表性圖像及sWAT中產熱基因的mRNA水平。E，sWAT中線粒體復合物和UCP1蛋白水平的免疫印跡檢測，以及檸檬酸合酶活性檢測。F，sWAT中p-ATGL和ATGL蛋白的免疫印跡檢測。G，血清TG和FFA水平。H，血清ALT和AST水平。I，肝重量、代表性油紅O染色圖像、肝TG含量，以及肝臟中脂肪酸攝取和TG合成相關基因的mRNA水平。比例尺=50 μm。數據以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

sWAT中過表達活化型HSF1會促進燒傷小鼠脂肪棕色化和肝毒性

為了明確HSF1在燒傷后直接促進WAT棕色化和高代謝中的作用，研究使用由Adipoq啟動子驅動的腺相關病毒（AAV），在sWAT脂肪細胞中特異性過表達活化型HSF1（AAV aHSF1），隨后建立30% TBSA熱損傷小鼠模型。

結果顯示，與AAV對照組相比，AAV aHSF1小鼠體重和sWAT重量下降更加明顯，脂肪細胞呈多房性并且體積更小。這些表型與HSF1 FKO小鼠中的結果基本相反。進一步分析顯示，AAV aHSF1處理可增加UCP1水平，增強棕色化和脂解基因程序，并提升線粒體功能，表現為線粒體呼吸鏈復合物水平和檸檬酸合酶活性升高。

同時，活化型HSF1過表達還會升高循環TG和FFA水平，加重肝功能障礙，并促進肝脂肪變性。具體表現為血清ALT和AST升高，肝重量和肝TG水平增加，肝臟脂質浸潤增強，同時肝臟脂質攝取和合成相關基因表達升高。與HSF1敲除實驗一致，在基礎狀態下，HSF1過表達并不影響核心體溫和脂質代謝相關指標，包括Atgl、Hsl、ATGL及磷酸化ATGL水平，以及循環TG和FFA水平。

這些結果說明，在WAT中過表達活化型HSF1可顯著促進sWAT棕色化，從而加重燒傷后的高代謝和肝功能障礙。

圖3：sWAT中過表達活化型HSF1促進燒傷小鼠脂肪棕色化和肝毒性。A–I，8周齡小鼠在sWAT局部給予AAV Control或AAV aHSF1，并接受30% TBSA燒傷損傷，在燒傷后第7天進行表型分析（n=6）。A，燒傷損傷模型示意圖：小鼠雙側腹股溝白色脂肪組織（iWAT）注射AAV Control或AAV aHSF1，隨后接受30% TBSA燒傷損傷。B，體重變化。C，sWAT重量、sWAT代表性H&E染色圖像及sWAT脂肪細胞大小。D，sWAT中UCP1染色代表性圖像及sWAT中產熱基因的mRNA水平。E，sWAT中線粒體復合物和UCP1蛋白水平的免疫印跡檢測，以及檸檬酸合酶活性檢測。F，sWAT中p-ATGL和ATGL蛋白的免疫印跡檢測。G，血清TG和FFA水平。H，血清ALT和AST水平。I，肝重量、代表性油紅O染色圖像、肝TG含量，以及肝臟中脂肪酸攝取和TG合成相關基因的mRNA水平。比例尺=50 μm。數據以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

活化型HSF1過表達抑制燒傷后小鼠sWAT中的平滑肌基因程序

為了理解HSF1調控燒傷后sWAT棕色化基因程序的機制，研究對AAV對照組和AAV aHSF1小鼠的sWAT，以及WT和HSF1 FKO小鼠的sWAT進行了RNA測序分析。

Reactome通路分析顯示，sWAT中過表達活化型HSF1可上調免疫系統相關基因，而HSF1 FKO則下調血小板活性和代謝相關基因。這提示在燒傷條件下，HSF1可能促進sWAT中的組織損傷和炎癥反應。更出人意料的是，AAV aHSF1組sWAT中下調的基因富集于肌肉相關通路和細胞外基質重塑相關通路，包括膠原鏈三聚化和平滑肌收縮等；而HSF1 FKO燒傷小鼠sWAT中上調的基因則富集于肌肉相關通路，例如橫紋肌收縮和肌肉收縮。

研究進一步將AAV aHSF1下調基因與HSF1 FKO上調基因所涉及的Reactome通路進行重疊分析，發現共同通路主要與纖維化和肌肉發育有關。組織特異性富集分析和基因集富集分析（GSEA）進一步顯示，肌肉相關基因是受HSF1負向調控最顯著的一類基因。

已有研究提示，米色脂肪細胞可能來源于平滑肌樣祖細胞，而纖維化過程與米色脂肪細胞產熱能力和發育呈負相關。結合本研究結果，作者認為，在燒傷條件下，HSF1可能通過抑制平滑肌基因程序，強烈推動sWAT向棕色化表型轉換。

圖4：活化型HSF1過表達抑制燒傷后小鼠sWAT中的平滑肌基因程序。A–D，對局部給予AAV Control或AAV aHSF1的小鼠sWAT，以及接受30% TBSA燒傷損傷的WT和HSF1-FKO小鼠sWAT，在燒傷后第7天進行RNA-Seq分析。A和B，Reactome通路中最顯著富集的下調通路（AAV aHSF1 vs. Control）和上調通路（HSF1 FKO vs. WT）的氣泡圖。C，下調通路（AAV aHSF1 vs. Control）和上調通路（HSF1 FKO vs. WT）重疊的Reactome通路維恩圖。D和E，對下調基因（AAV aHSF1 vs. Control）和上調基因（HSF1 FKO vs. WT）進行組織特異性基因富集分析和GSEA分析。

HSF1與PRDM16相互作用，并抑制平滑肌相關基因表達

體外實驗顯示，來自燒傷小鼠的血清可顯著促進米色脂肪細胞中的產熱基因程序，同時抑制平滑肌標志物表達，包括Acta2、Cnn1、Myh11、Myl9和Tagln。若在米色脂肪細胞中敲低HSF1，上述效應則被削弱。這提示HSF1可能通過細胞自主性功能，將平滑肌基因程序下降與棕色化程序激活聯系起來。

與細胞實驗一致，在燒傷后WT小鼠sWAT中，平滑肌標志物的mRNA水平被抑制，而這一效應在HSF1 FKO小鼠sWAT中消失。此外，在sWAT中過表達活化型HSF1，會在燒傷條件下進一步降低平滑肌標志物水平。

為了驗證這一現象在人類樣本中是否存在，研究檢測了燒傷患者和非燒傷對照者sWAT中的HSF1和UCP1蛋白水平。免疫組織化學染色顯示，燒傷患者sWAT中HSF1和UCP1水平均顯著升高。qPCR分析進一步顯示，燒傷患者sWAT中Hsf1和棕色化標志物顯著上調，而平滑肌基因標志物下調。這提示燒傷誘導HSF1升高，并推動sWAT向棕色化基因程序轉換的現象，在人類樣本中同樣存在。

機制上，體內染色質免疫沉淀（ChIP）實驗顯示，在燒傷小鼠sWAT中，HSF1可特異性結合Myh11啟動子的HSE區域，而不結合其鄰近區域。熒光素酶報告實驗進一步顯示，HSF1過表達顯著抑制Myh11的轉錄活性；當Myh11啟動子中的HSE位點被刪除后，這一抑制作用消失。說明HSF1可在轉錄水平上抑制平滑肌標志基因。

PRDM16是決定米色脂肪細胞命運的重要轉錄輔因子。已有研究顯示，在平滑肌細胞中異位過表達PRDM16，可強烈抑制Acta2和Myh11等平滑肌標志基因表達，并誘導平滑肌細胞向產熱脂肪細胞轉換。因此，PRDM16也可能通過抑制平滑肌標志基因來促進米色脂肪細胞棕色化。

研究進一步探索HSF1與PRDM16之間的關系。AlphaFold3預測二者之間可能存在物理相互作用，免疫共沉淀（Co-IP）實驗對此進行了驗證。qPCR和熒光素酶報告實驗顯示，PRDM16過表達可抑制Myh11轉錄，而敲低HSF1后，這一抑制作用被消除。

綜上，HSF1可結合Myh11啟動子，并與PRDM16相互作用，共同抑制米色脂肪細胞中的平滑肌基因表達。這一機制有助于促進燒傷后的脂肪棕色化激活和高代謝狀態。

圖5：HSF1與PRDM16相互作用并抑制平滑肌相關基因表達。A，實驗示意圖，以及在有或無HSF1敲低條件下，使用來自假手術或燒傷小鼠血清處理永生化米色脂肪細胞后，產熱基因和平滑肌標志物的mRNA水平（n=3）。B，實驗示意圖，以及假手術或燒傷處理的WT和HSF1-FKO小鼠sWAT中平滑肌標志物的mRNA水平（n=6）。C，接受30% TBSA燒傷損傷的AAV Control和AAV aHSF1小鼠sWAT中平滑肌標志物的mRNA水平（n=6）。D，ChIP實驗檢測燒傷小鼠sWAT中HSF1在Myh11啟動子潛在HSE區域的結合情況（n=3）。E，熒光素酶實驗檢測HSF1對WT或HSE缺失報告載體（Myh11-dHSE）中Myh11轉錄活性的調控作用（n=3）。F，AlphaFold3預測HSF1與PRDM16之間的相互作用。G和H，HSF1與PRDM16的Co-IP分析。I，使用亂序對照（Scr）或siHSF1以及PRDM16處理永生化米色脂肪細胞后，Myh11的mRNA水平（n=3）。J，PRDM16過表達或HSF1敲低條件下，Myh11熒光素酶轉錄活性檢測（n=3）。比例尺=50 μm。數據以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

藥理學抑制HSF1可減輕燒傷后的高代謝、WAT棕色化和肝功能障礙

在確認HSF1在燒傷條件下對米色脂肪具有不利作用后，研究進一步評估藥理學抑制HSF1是否能夠保護小鼠免受燒傷誘導的WAT棕色化和高代謝影響。DTHIB是一種近期鑒定的小分子HSF1抑制劑，可結合HSF1核心結構域并特異性抑制HSF1功能。

研究對30% TBSA熱損傷小鼠每日腹腔注射DTHIB，持續至燒傷后第7天，對照組則給予等體積溶劑。與對照組相比，DTHIB處理顯著減輕體重和sWAT重量下降，并通過H&E染色顯示脂肪細胞體積增大。進一步分析顯示，DTHIB處理降低了sWAT中UCP1水平、產熱基因程序、線粒體OXPHOS復合物水平、檸檬酸合酶活性以及脂解程序；與此同時，平滑肌標志物表達較對照組升高。

此外，DTHIB處理的燒傷小鼠循環脂質水平下降，包括TG和FFA降低，肝功能障礙和脂質浸潤也得到緩解。研究還在燒傷后第1、3、7、14和28天檢測核心體溫，結果顯示每日給予DTHIB 5 mg kg?1并未在任何檢測時間點引起核心體溫顯著變化。這提示在小鼠中，核心體溫變化可能對30% TBSA燒傷損傷或5 mg kg?1 DTHIB處理并不敏感。

研究還結合藥代動力學分析開展了體內外劑量反應實驗。體外結果顯示，在燒傷小鼠血清處理的米色脂肪細胞中，DTHIB以劑量依賴方式抑制棕色化基因程序，并促進平滑肌基因程序。體內結果同樣顯示，接受DTHIB治療的燒傷小鼠，其代謝參數呈劑量依賴性改善。DTHIB可劑量依賴性地改善燒傷誘導的體重和sWAT脂肪墊減少，抑制sWAT棕色化和脂肪細胞縮小，促進基因程序由棕色化向平滑肌樣程序轉換，并減輕血清脂質蓄積和肝脂肪變性。

藥代動力學方面，研究使用液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）進行檢測，發現DTHIB在310 m/z處出現單一峰，與既往研究一致。小鼠單次腹腔注射DTHIB 5 mg kg?1后，藥代動力學結果顯示其吸收迅速，血漿峰濃度約在15分鐘出現，隨后在4小時內降至檢測閾值以下。作者認為，未來有必要通過化學結構修飾延長DTHIB半衰期并提高療效。

總體而言，藥理學抑制HSF1在燒傷小鼠中產生了與WAT中HSF1缺失類似的表型，可減輕高代謝、病理性WAT棕色化以及肝損傷。這提示靶向米色脂肪中的HSF1，可能成為干預燒傷后高代謝的一種有潛力策略。

圖6：藥理學抑制HSF1可減輕燒傷后的高代謝、白色脂肪組織（WAT）棕色化和肝功能障礙。A–I，8周齡小鼠接受30% TBSA燒傷損傷后，每日腹腔注射5 mg kg?1 DTHIB或生理鹽水，并在燒傷后第7天進行分析（n=6）。A，DTHIB處理示意圖：燒傷小鼠在燒傷后連續7天每日腹腔注射DTHIB或生理鹽水。B，體重變化。C，sWAT重量、sWAT代表性H&E染色圖像及sWAT脂肪細胞大小。D，sWAT中UCP1染色代表性圖像及sWAT中產熱基因的mRNA水平。E，sWAT中線粒體復合物和UCP1蛋白水平的免疫印跡檢測，以及檸檬酸合酶活性檢測。F，sWAT中p-ATGL和ATGL蛋白的免疫印跡檢測。G，sWAT中平滑肌標志物的mRNA水平。H，血清TG和FFA水平。I，血清ALT和AST水平。J，肝重量、代表性油紅O染色圖像、肝TG含量，以及肝臟中脂肪酸攝取和TG合成相關基因的mRNA水平。比例尺=50 μm。數據以均值±SEM表示，*P<0.05；**P<0.01。

【Citation】:Zhang, Y., Zheng, Y., Chen, B., Li, X., Zhang, T., Xu, L., Ma, J., Ma, X., & Li, Y. (2026). HSF1 inhibits smooth muscle gene program to enhance white fat browning and hypermetabolism after burn injury.Science China Life Sciences.

【貢獻】★★★★★

本研究評估了HSF1在燒傷誘導高代謝中的生理作用。結果顯示，sWAT中的HSF1顯著影響燒傷誘導的WAT棕色化和萎縮、脂質代謝異常以及肝毒性。研究進一步發現，燒傷損傷會通過HSF1介導的Myh11抑制，并與PRDM16協同作用，強烈抑制平滑肌相關基因程序，使其轉向棕色化基因程序。此外，研究還提示，通過HSF1抑制劑DTHIB靶向HSF1，可能成為減少燒傷損傷相關不良后果的一種潛在治療策略。

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