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ADA 2026 Ⅲ期數(shù)據(jù)速遞

撰文：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

在循證醫(yī)學(xué)體系中，大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是創(chuàng)新療法走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵驗(yàn)證環(huán)節(jié)。它們不僅為療效與安全性提供高級(jí)別證據(jù)，也是臨床指南更新和標(biāo)準(zhǔn)治療路徑優(yōu)化的重要依據(jù)。在今年的第86屆美國糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ADA 2026）上，一批高質(zhì)量Ⅲ期研究成果將集中亮相。本文分享的4項(xiàng)研究覆蓋糖尿病與肥胖管理2大領(lǐng)域，共同呈現(xiàn)出一個(gè)趨勢(shì)——通過多靶點(diǎn)、多機(jī)制的干預(yù)策略，在提升療效的同時(shí)關(guān)注綜合獲益。

1719-P：Anagliptin聯(lián)合二甲雙胍與恩格列凈的三聯(lián)方案——24周隨機(jī)雙盲研究及28周開放標(biāo)簽延展

對(duì)于使用二甲雙胍和恩格列凈二聯(lián)療法后血糖仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病（T2DM）患者，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究，評(píng)估了在現(xiàn)有二聯(lián)方案基礎(chǔ)上聯(lián)用DPP-4抑制劑Anagliptin的療效與安全性。

研究納入200名血糖控制欠佳（HbA1c 7.0-11.0%）的患者。24周主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)顯示：Anagliptin組HbA1c平均下降0.83%，安慰劑組下降0.03%，組間差異為-0.80%（95% CI：-0.95至-0.64，P<0.0001）。血糖達(dá)標(biāo)方面，Anagliptin組HbA1c≤7.0%的患者比例為60.8%，≤6.5%的比例為25.8%；安慰劑組分別為18.0%與3.0%。空腹血糖在Anagliptin組下降11.1 mg/dL，安慰劑組則上升5.75 mg/dL（P<0.0001）。

在胰島β細(xì)胞功能方面，Anagliptin組HOMA-β指數(shù)提升10.45，安慰劑組下降6.02（P=0.0003），這一指數(shù)反映胰島 β 細(xì)胞分泌功能，提示該三聯(lián)方案對(duì) β 細(xì)胞功能具有保護(hù)作用。開放標(biāo)簽延展至52周的數(shù)據(jù)顯示，Anagliptin組療效持久（基線至52周HbA1c變化-0.59%）；原安慰劑組換用Anagliptin后血糖同樣改善，52周時(shí)兩組HbA1c分別為7.14%與7.17%（P=0.60）。

1781-P：HARMONY研究——HTD1801在二甲雙胍背景下的活性對(duì)照Ⅲ期研究

T2DM管理不僅著眼于血糖控制，也關(guān)注心血管及腎臟相關(guān)指標(biāo)的改善。HTD1801是一種抗炎代謝調(diào)節(jié)劑（AIMM），通過激活A(yù)MPK并抑制NLRP3炎癥小體發(fā)揮作用。這項(xiàng)名為HARMONY的Ⅲ期研究采用隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照設(shè)計(jì)，在二甲雙胍背景治療下，評(píng)估HTD1801與達(dá)格列凈的療效與安全性。

研究納入HbA1c 7.0%-10.5%的T2DM患者，隨機(jī)接受HTD1801 1000mg每日兩次（n=186）或達(dá)格列凈10mg每日一次（n=181）。24周主要終點(diǎn)顯示：HTD1801組HbA1c下降1.12%，達(dá)格列凈組下降0.93%，最小二乘均值差異為-0.20%（95% CI：-0.37%至-0.03%；P<0.001），不僅達(dá)到預(yù)設(shè)非劣效標(biāo)準(zhǔn)，且數(shù)值上顯示優(yōu)效趨勢(shì)。在血糖達(dá)標(biāo)方面，HTD1801組實(shí)現(xiàn)HbA1c<7%的患者比例更高。

此外，HTD1801組在血脂參數(shù)方面顯示出更明顯的改善，總體人群估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）有所提升，而達(dá)格列凈組未觀察到明顯變化。研究者指出，HTD1801 降糖效果與達(dá)格列凈相當(dāng)，且降幅更具優(yōu)勢(shì)，并在心血管危險(xiǎn)因素方面表現(xiàn)出獨(dú)特效應(yīng)，可為 2 型糖尿病患者提供差異化治療選擇。

1823-P：HTD1801長(zhǎng)期數(shù)據(jù)——兩項(xiàng)開放標(biāo)簽延展研究的52周結(jié)果

在兩項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究（SYMPHONY-1單藥治療，SYMPHONY-2聯(lián)合二甲雙胍治療）中，HTD1801已顯示出顯著的血糖改善效果。其開放標(biāo)簽延展（OLE）階段進(jìn)一步觀察了長(zhǎng)期療效與安全性。

共計(jì)817名完成雙盲期的患者進(jìn)入OLE階段，其中SYMPHONY-1為383名，SYMPHONY-2為498名。原HTD1801組繼續(xù)用藥，原安慰劑組換用HTD1801，觀察延長(zhǎng)至52周。以最初隨機(jī)化基線為參照，在兩項(xiàng)研究中，持續(xù)使用HTD1801的患者均保持穩(wěn)定的血糖控制，至52周的HbA1c總降幅分別為-1.2%（SYMPHONY-1）和-1.1%（SYMPHONY-2），顯示了良好的療效持久性；從最初隨機(jī)化基線算起，從安慰劑轉(zhuǎn)換為HTD1801的患者，至52周的總HbA1c降幅也分別達(dá)到-1.3%和-1.2%。

綜合代謝指標(biāo)方面，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及eGFR的改善均得以維持。52周長(zhǎng)期安全性特征與雙盲期一致，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。研究者總結(jié)，HTD1801在52周內(nèi)展現(xiàn)了持續(xù)的心血管-腎臟-代謝綜合獲益及一致的安全性特征，支持其作為一種耐受性良好的治療選擇，用于T2DM患者。

2644-P：BIOCOMBO-1研究方案——NA-931單藥及聯(lián)合口服司美格魯肽治療肥胖的Ⅲ期研究

在減重治療領(lǐng)域，多靶點(diǎn)協(xié)同干預(yù)是近年來的重要研發(fā)方向。BIOCOMBO-1是一項(xiàng)正在進(jìn)行的全球Ⅲ期臨床研究，其研究對(duì)象NA-931是一種口服小分子，可同時(shí)激動(dòng)IGF-1、GLP-1、GIP及GCG四種受體。研究旨在評(píng)估NA-931單藥及其與口服司美格魯肽聯(lián)合使用的安全性與療效。

該研究設(shè)計(jì)基于兩種藥物的互補(bǔ)作用機(jī)制，涉及食欲調(diào)節(jié)、能量消耗、胰島素敏感性及身體組分等多個(gè)通路。BIOCOMBO-1計(jì)劃納入366名非糖尿病超重或肥胖成人（BMI≥30 kg/m2，或≥27 kg/m2且伴有至少一項(xiàng)肥胖相關(guān)合并癥），隨機(jī)接受口服NA-931 120mg每日一次、NA-931 120mg聯(lián)合口服司美格魯肽25mg每日一次，或安慰劑治療，為期68周。

共同主要終點(diǎn)設(shè)定在48周，包括體重較基線的百分比變化及減重≥5%的患者比例。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括減重≥10%、≥15%及≥20%的比例，以及BMI、腰圍和IWQOL-Lite-CT身體功能評(píng)分的變化。鑒于NA-931的多靶點(diǎn)機(jī)制，研究者預(yù)期聯(lián)合方案可能在體重下降的持久性和肌肉質(zhì)量保留方面展現(xiàn)出積極特征，但該假設(shè)有待最終臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。該研究作為較早評(píng)估多通路聯(lián)合策略的臨床探索之一，其方案設(shè)計(jì)體現(xiàn)了肥胖治療向整合食欲調(diào)控、外周能量代謝與身體組分管理的統(tǒng)一框架演進(jìn)的方向。

小結(jié)與展望

縱觀這4項(xiàng)Ⅲ期研究，代謝性疾病藥物治療正在多個(gè)方向上穩(wěn)步推進(jìn)。在糖尿病管理方面，傳統(tǒng)靶點(diǎn)的新組合（DPP-4抑制劑聯(lián)合SGLT-2抑制劑）驗(yàn)證了在強(qiáng)效口服方案基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合的臨床價(jià)值，新機(jī)制藥物（AMPK激活/NLRP3抑制）在頭對(duì)頭對(duì)比中展現(xiàn)出降糖優(yōu)效趨勢(shì)與綜合代謝改善潛力，其安全性特征有待更詳細(xì)數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)；在肥胖管理方面，多靶點(diǎn)聯(lián)合策略正在進(jìn)入系統(tǒng)驗(yàn)證階段。

從血糖達(dá)標(biāo)到綜合代謝獲益，從單病管理到心-腎-代謝一體化關(guān)注，從短期觀察到長(zhǎng)期隨訪，這些Ⅲ期研究共同勾勒出一個(gè)向更精準(zhǔn)、更全面、更持久方向發(fā)展的治療藍(lán)圖。我們期待這些高質(zhì)量證據(jù)能夠順利完成研究并最終惠及臨床，為患者帶來更多樣的管理工具。

責(zé)任編輯：蕾蕾

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