導 讀

2026年5月22日至24日，由北京大學糖尿病中心、《中國糖尿病雜志》聯合主辦的第二十二屆北大糖尿病論壇（PUDF 2026）于北京隆重舉行。本屆論壇以“糖尿病的疾病修正治療——現在與未來”為主題，匯聚國內外領域專家，圍繞糖尿病疾病修正治療的前沿進展與臨床實踐展開深入交流。

紀立農教授作學術報告

在本次大會中，大會主席、北京大學人民醫院內分泌科主任、北京大學糖尿病中心主任紀立農教授發表了題為《疾病修正治療——從概念到實踐》的主旨報告，為論壇奠定基調。該報告以“概念分類—循證證據—未來展望”為邏輯主線，對“疾病修正治療”這一屢見于學術文獻但尚缺系統性理論建構的重要議題進行了深度梳理。

此外，紀教授以糖尿病為疾病干預模型，緊密結合最新的臨床循證醫學證據，全面闡釋了疾病修正治療理念在糖尿病“血糖、血壓、血脂控制，以及心腎靶器官保護與體重管理”等核心維度的臨床應用現狀，并前瞻性地剖析了其未來的演進趨勢。

概念與分類：聚焦“疾病修正治療“

紀立農教授首先明確了疾病修正治療的核心定義：即能夠改變疾病本身進程的干預策略。其具備三項關鍵特征：其一，作用機制針對疾病的病因和核心病理生理機制；其二，改變疾病的進展過程和軌跡，而非僅改善癥狀或生物標志物水平；其三，產生持久性臨床獲益，表現為長期緩解或維持疾病低度活動狀態。

紀立農教授進一步指出，DMT并非單一干預模式，依據干預深度可分為三個遞進層次：

• 根治（Cure）：通過一次性或階段性干預實現持久緩解。典型例證包括：基因治療用于地中海貧血和脊髓性肌萎縮癥，以及代謝手術對部分2型糖尿病的治療。

• 功能性緩解（Functional Remission, FR）：在持續干預下使疾病維持緩解狀態或改變其自然病程。例如：嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法治療白血病，以及伊馬替尼對慢性粒細胞白血病的長期控制。

• 低度活動（Minimal Disease Activity, MDA）：在持續干預下使疾病長期維持最低活動狀態。該層次涵蓋當前糖尿病領域的前沿藥物干預策略，包括鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）及非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（nsMRA）等可降低心腎并發癥風險的治療，以及旨在延緩1型糖尿病進展的免疫治療等。

現在：糖尿病管理"圣殿"的四大支柱與疾病修正療法

紀立農教授表示，近百年的循證醫學研究構建了糖尿病并發癥預防的系統性框架，可喻為一座“圣殿”，這座“圣殿”以生活方式干預與糖尿病教育為基石，由血糖管理/血糖正常化、血壓管理、血脂管理與心腎保護四根支柱共同支撐其穹頂，形成完整的糖尿病治療與管理體系。

圖1 糖尿病并發癥預防的四支柱“圣殿”

血糖管理

紀立農教授介紹，UKPDS研究顯示，即使在新診斷糖尿病患者中給予磺脲類、二甲雙胍或胰島素強化治療，糖化血紅蛋白（HbA1c）仍隨時間逐漸升高；ADOPT研究中，羅格列酮雖較格列本脲控糖持久性更佳，但血糖仍呈漸進性失控；VADT研究則在長病程患者中觀察到，即使多藥聯合使HbA1c長期平穩控制（即高血糖的最低疾病活動狀態），也未能改善心血管結局，反而增加嚴重低血糖風險。

直至LEADER研究證實GLP-1RA（利拉魯肽）可降低動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險，EMPA-REG OUTCOME研究證實SGLT2i（恩格列凈）可顯著降低ASCVD、心力衰竭及腎臟衰竭風險，新型降糖藥物方真正展現出獨立于血糖控制的器官保護作用——這正是疾病修正治療的關鍵特征。

此外，與傳統藥物相比，新一代GLP-1RA顯示出更持久、更平穩的控糖效應。葡萄糖依賴性促胰島素多肽/胰高糖素樣肽-1雙受體激動劑（GIP/GLP-1RA，替爾泊肽）為例，其不僅具有更強且更持久的降糖作用，可在長達5年的時間內使2型糖尿病維持于接近功能性緩解的狀態，SURPASS-CVOT研究進一步證實，相較于已證實具有心血管保護作用的度拉糖肽，替爾泊肽具有相似的心血管保護作用及更顯著的腎臟保護作用。

紀立農教授總結指出，血糖管理領域已實現歷史性跨越——部分新型降糖藥物已具備疾病修正治療屬性：一方面，這類藥物可幫助患者長期維持血糖的最低疾病活動狀態，甚至實現高血糖功能性緩解，從而控制血糖、降低并發癥風險；另一方面，它們更能獨立于降糖作用，直接改善心腎結局。這種“雙重獲益”機制，正是疾病修正治療區別于傳統對癥治療的本質所在。

血壓管理

血壓控制是糖尿病管理“四支柱”中疾病修正治療屬性最為成熟的領域之一——通過長期持續干預將血壓穩定于目標水平，可顯著延緩血管與靶器官病變的進展。BPROAD研究在中國2型糖尿病人群中證實，對于長病程患者，降壓藥物的聯合強化治療將收縮壓穩定控制于約120 mmHg并實現高血壓的功能性緩解，其心血管結局獲益顯著優于指南推薦的常規血壓控制目標。新型醛固酮合成酶抑制劑baxdrostat在未控制及難治性高血壓患者中，亦顯示出強效且平穩的高血壓功能性緩解特征，符合疾病修正治療的定義。

血脂管理

血脂管理同樣體現了典型的疾病修正治療特征。他汀類藥物可使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降至最低疾病活動風險水平，發揮疾病修正作用，堪稱血脂領域的經典范式；針對前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）小干擾RNA和單抗類藥物，則進一步提供了強效且持久高膽固醇血脂功能性修復的疾病修正特征。

心腎保護

心腎保護藥物的臨床證據最為完整地詮釋了疾病修正治療理念。例如，UKPDS隨訪研究顯示，在磺脲類/胰島素強化治療組與常規治療組之間，血漿肌酐及尿白蛋白/肌酐比值在1997–2002年各時間點均無顯著差異，提示單純降糖對腎臟平均生化指標的改善有限，難以完全阻抑腎臟自然病程的進展。而VERTIS CV與EMPA-REG OUTCOME研究表明，SGLT2i可使估算腎小球濾過率（eGFR）下降軌跡顯著趨于平穩，獨立于降糖作用發揮腎臟保護效應。

2025年CONFIDENCE研究進一步顯示，SGLT2i恩格列凈聯合nsMRA非奈利酮可協同降低蛋白尿（聯合組較基線降幅約52%）；然而停藥后蛋白尿回升，對eGFR軌跡的改善亦隨之消失。這一“用即獲益、停即反彈”的現象，正是“低度活動”與“功能性疾病緩解”型疾病修正治療的本質印證：獲益依存于干預措施的持續存在。

糖尿病管理的“第五支柱”——體重管理

1990年，Lean等基于回顧性數據推算，肥胖2型糖尿病患者在確診后第一年內每減重1 kg，預期生存期可延長3–4個月；依此模型外推，主動減重15 kg有望使其預期壽命趨近于非糖尿病人群水平。DiRECT研究證實，強化生活方式干預1年可使肥胖2型糖尿病緩解率達46%，但5年隨訪時降至13%，體重進行性回彈是持續緩解的主要障礙；這提示生活方式干預雖可在短期內實現2型糖尿病的功能性緩解，但長期維持困難。

相較而言，ARMMS-T2D研究顯示，隨訪7年時，減重手術在降低體重（19.9% vs. 8.3%）、改善血糖（HbA1c降幅：-1.6% vs. -0.2%）及提高緩解率（18.2% vs. 6.2%）方面均優于藥物聯合生活方式管理；延長隨訪至12年時，手術組緩解率降至12.7%，提示代謝獲益亦隨時間推移而部分衰減。

GLP-1RA及GIP/GLP-1雙靶點激動劑可在中長期治療中實現持久的體重控制，即維持肥胖的最低疾病活動狀態。多項隨訪期為3.3–5.4年的大型研究均顯示，此類藥物在治療期間未觀察到明顯的體重反彈。具體而言，SELECT研究中，司美格魯肽治療104周時體重較基線下降9.39%；FLOW研究中體重較基線下降5.55 kg。SURPASS-CVOT研究中，GIP/GLP-1RA（替爾泊肽）治療36個月時體重較基線下降11.6%。REWIND研究亦證實，度拉糖肽可長期維持較安慰劑組低1.46 kg的體重優勢。

然而，STEP 4研究顯示，經20周司美格魯肽治療后，繼續用藥48周者體重進一步下降7.9%，而轉換為安慰劑者體重反彈6.9%，且血糖、血壓及血脂均回升。SURMOUNT-MAINTAIN研究亦顯示，經60周替爾泊肽最大耐受劑量（MTD，10 mg或15 mg）治療后，繼續原劑量治療者體重基本維持（-0.2%），而轉換為安慰劑或劑量降至5 mg者體重分別反彈15.2%及7.0%；伴隨體重反彈，收縮壓降幅亦明顯減小：繼續MTD治療者收縮壓降低8.7 mmHg，而劑量降至5 mg及轉換為安慰劑者分別僅降低4.7 mmHg及0.4 mmHg。

上述結果表明，基于GLP-1RA的體重管理本質上屬于典型的“低度活動”型疾病修正治療，其獲益需依賴持續且同等強度的干預方可維持。

亟待開拓的新支柱——增肌治療與早發糖尿病

在現有減重治療中，體重下降約25%–40%歸因于瘦組織（包括骨骼肌及內臟器官）的丟失；對于肥胖合并低肌肉量風險的人群，此類組織丟失可能削弱代謝獲益并損害軀體功能。

BELIEVE Ⅱ期臨床試驗表明，bimagrumab聯合司美格魯肽治療48周即可實現"保肌減脂"效應：大劑量聯合組脂肪丟失指數（fat loss index）達92.3%，體重降低17.8 kg，顯著優于司美格魯肽2.4 mg單藥組的71.1%及14.2 kg；聯合組瘦體重降幅僅為0.8%–2.3%，遠低于單藥組的4.7%–6.9%。上述獲益延續至72周時，大劑量聯合組體重降低24.2 kg、脂肪量降幅45.7%、瘦體重降幅2.9%，而單藥組分別為16.5 kg、27.8%及7.4%。停藥隨訪數據顯示，停用bimagrumab后，此前增加的肌肉含量逐漸恢復至治療前水平，提示無論是單藥增肌減脂方案抑或聯合保肌減脂策略，若要維持長期體成分獲益，均需持續干預。

此外，SELECT研究雖顯示司美格魯肽在減重及耐受性方面表現良好，但實際能堅持2.4 mg最高劑量治療者僅約77%，其余患者因耐受性問題需減量或停藥；該研究因不良事件導致的永久停藥率達16.6%（主要為胃腸道反應），提示耐受性仍是制約疾病修正治療規模化應用的現實挑戰。

早發糖尿病患者（包括青少年及40歲前確診的2型糖尿病患者）是一類被嚴重低估的高危人群。Sattar等基于瑞典國家登記數據庫的研究顯示，20歲前確診2型糖尿病者，其預期壽命較非糖尿病人群縮短逾10年，心血管疾病風險顯著高于晚發型患者，提示臨床決策中需更早、更強化地干預危險因素，并亟需針對該人群開展專屬的疾病修正治療研究。

未來：邁向糖尿病管理的“七支柱圣殿”——愿景與挑戰

紀立農教授系統勾勒了糖尿病修正治療的未來藍圖：該理論體系以生活方式干預與糖尿病健康教育為底層基石，由血糖正常化管理、血壓管理、血脂管理、心腎獲益藥物、體重管理、增肌治療以及早發糖尿病這七大“疾病修正支柱”共同支撐起糖尿病“正常壽命與高生活質量”的穹頂。

這一宏偉愿景已在部分國際臨床共識中初現端倪。例如，加拿大腎病指南提出明確預期：通過規范聯合應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（RAASi）、鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）、SGLT2i與GLP-1RA，新診斷的慢性腎臟病（CKD）患者有望在有生之年實現“終生免于透析”的臨床結局。同時，從衛生經濟學評價維度審視，目前絕大多數旨在維持“疾病低度活動狀態”的疾病修正治療干預方案均具備成本-效益（cost-effective）特征；而趨近于臨床根治的代謝手術則進一步表現為成本節約型（cost-saving）策略。此外，針對青少年及早發糖尿病這一長期被低估的風險群體，學界亟需為其構建專屬的疾病修正治療循證醫學證據鏈。

紀立農教授前瞻性地指出，若能將現有的疾病修正治療策略在真實世界臨床實踐中予以充分轉化與規模化落地，糖尿病患者的總體生存期有望趨近于非糖尿病人群。然而，新型療法在臨床實踐中的可及性、醫療資源分配的公平性以及患者長期治療的經濟可負擔性，仍是跨越理論愿景與現實應用鴻溝的核心挑戰。

圖2 糖尿病并發癥預防的七支柱“圣殿”

本文小結

疾病修正治療為糖尿病及其并發癥的系統化管理提供了從傳統的“對癥管控”向“根源重塑”跨越的全新理論范式。紀立農教授創造性地描繪了糖尿病管理的未來藍圖：在生活方式干預與健康教育的底層基石上，血糖正常化管理、血壓管理、血脂管理、心腎獲益藥物、體重管理、增肌治療以及早發糖尿病前置性防控并肩林立，共同構筑起現代糖尿病治療的“七支柱圣殿”。這一理論體系旨在通過靶向核心病理生理機制的長期持續干預，實質性地改變疾病的進展軌跡。

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