代謝功能障礙相關脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD） 已成為全球最常見的慢性肝病之一，影響超過30%的人群，并與肝硬化、肝癌、2型糖尿病及心血管疾病等密切相關。近年來，大規模全基因組關聯研究（GWAS）鑒定出數百個與MASLD相關的遺傳風險位點，但超過90%的風險變異位于非編碼區，其具體功能及作用機制長期不清楚。由于缺乏對這些風險變異如何影響細胞狀態、調控基因表達以及驅動疾病進展的系統認識，遺傳學發現向疾病機制解析和臨床轉化應用的推進面臨重要瓶頸。

2026年6月2日，廣州國家實驗室胡文祥團隊聯合賓夕法尼亞大學Mitchell Lazar教授和肖楊教授團隊，在Nature Genetics發表題為 Integrative analyses elucidate transcriptional regulatory functions of risk alleles for metabolic liver disease 的研究論文。該研究通過整合單細胞染色質開放性測序（snATAC-seq）、大規模平行報告分析（Massively Parallel Reporter Assays，MPRA）、CRISPR篩選結合單細胞測序（CROP-seq）以及多維功能基因組學數據，系統解析MASLD風險遺傳變異的功能與調控機制，構建了從“風險變異-調控元件-轉錄因子-靶基因-疾病表型”的完整調控框架，并進一步建立融合功能性變異信息的遺傳風險預測模型，為MASLD精準預警和個體化干預提供了新的理論基礎和技術體系。

繪制MASLD單細胞調控圖譜，鎖定關鍵致病細胞狀態

研究團隊首先構建了覆蓋健康肝臟、單純脂肪變性、脂肪性肝炎及纖維化等不同疾病階段的人類肝臟單細胞染色質開放性圖譜，首次系統描繪了MASLD進展過程中肝臟調控景觀的動態變化特征，并建立了高質量的人類肝臟調控組資源庫。通過將GWAS風險位點與單細胞染色質可及性數據進行整合分析，研究人員發現MASLD遺傳風險信號主要富集于疾病特異性肝細胞和活化肝星狀細胞亞群中。進一步結合轉錄因子基序活性分析和遺傳風險富集分析，揭示了風險變異可能通過重塑關鍵轉錄因子結合能力來影響細胞狀態轉換和疾病進程。同時，研究團隊利用單細胞染色質開放性數據開展共可及性分析（co-accessibility analysis），構建遠距離增強子與靶基因之間的調控關系網絡，實現了非編碼風險位點潛在靶基因的精準定位。

MPRA大規模篩選揭示功能性SNP的細胞特異性與環境依賴性

為了從數千個候選位點中篩選真正具有調控功能的遺傳變異，研究人員進一步在肝細胞和肝星狀細胞兩類MASLD關鍵細胞中開展大規模MPRA篩選實驗，并模擬脂質沉積和炎癥刺激等疾病相關微環境條件。研究結果顯示，大量功能性SNP呈現顯著的細胞類型特異性和刺激依賴性活性。相同遺傳變異在不同細胞背景和疾病狀態下可能發揮完全不同的調控作用，提示功能遺傳學研究必須結合疾病相關細胞類型和病理環境開展分析。為了進一步確定這些功能性SNP的作用靶點，研究團隊整合公共肝臟eQTL數據庫、染色質互作數據、單細胞共可及性分析結果以及鄰近基因注釋信息，建立多維度靶基因預測體系。功能富集分析表明，這些靶基因廣泛參與脂質代謝、炎癥免疫反應、細胞外基質重塑以及TGF-β信號通路等MASLD核心病理過程。進一步的轉錄調控網絡分析發現，多個功能性變異能夠通過影響關鍵轉錄因子結合活性，進而調控疾病相關基因網絡，從而構建出連接非編碼遺傳變異與MASLD發病機制的重要橋梁。

發現全新MASLD遺傳調控軸：rs474513-RUNX2-SLC22A3

為了驗證上述預測結果，研究團隊利用CRISPR敲除、CRISPR干擾（CRISPRi）以及CRISPR激活（CRISPRa）等多種功能基因組學策略，對多個候選位點開展系統驗證。研究最終鑒定出一個此前未被認識的MASLD遺傳調控軸—rs474513-RUNX2-SLC22A3。機制研究表明，風險位點rs474513通過改變轉錄因子RUNX2的結合能力，進而調控下游靶基因SLC22A3的表達水平。SLC22A3表達變化進一步影響肝細胞脂質積累過程，從而參與MASLD發生發展。研究人員進一步在人誘導多能干細胞（iPSC）來源肝類器官模型中驗證了該調控機制，證明其在人類生理相關模型中同樣具有重要功能。

從遺傳關聯走向機制解析與精準醫學

長期以來，大多數GWAS研究只能回答“哪些位點與疾病相關”，卻難以解釋“這些位點如何導致疾病發生”。本研究通過整合單細胞組學、功能基因組學和遺傳學分析，系統建立了解析復雜疾病非編碼風險變異的研究范式。更重要的是，研究團隊進一步構建融合功能性SNP信息的MASLD遺傳風險預測模型，發現相比傳統PRS模型，納入功能驗證變異后的預測體系能夠顯著提高疾病風險評估能力，為未來開展MASLD精準篩查、早期預警及個體化干預提供了新的方向。

綜上，該研究不僅深化了人們對MASLD遺傳基礎和轉錄調控機制的理解，也為復雜疾病功能遺傳學研究提供了重要參考，對推動遺傳學發現向精準醫學轉化具有重要意義。

廣州國家實驗室副研究員朱碧瑩、助理研究員何娜、博士生陳斌、博士后李陳和賓夕法尼亞大學肖楊為共同第一作者。廣州國家實驗室胡文祥研究員和賓夕法尼亞大學Mitchell Lazar和肖楊教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-026-02617-8

附：招聘信息

廣州國家實驗室胡文祥課題組致力于慢性呼吸系統疾病的代謝調控和遺傳調控機制研究，近年來，團隊以通訊作者（含共同通訊）在Nature Genetics、Cell Metabolism、Nature Reviews Endocrinology、Nature Communications等國際學術期刊發表系列研究成果。課題組信息請參見：https://www.x-mol.com/groups/hu_wenxiang。歡迎各層次人才加入。

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！