Org. Lett. 2023, 25, 6902–6906

P. Veeraraghavan Ramachandran, Abdulkhaliq A. Alawaed, Henry J. Hamann

醚的經典合成法（如Williamson反應）需以醇或酚為前體，操作復雜，需要強堿條件。酯類廣泛易得，但其脫氧還原面臨挑戰：強親核試劑（如氫化物）傾向于取代羧酸酯氧而非脫除羰基氧?，F有方法（如催化氫化、硅烷還原）存在高壓、高溫、底物范圍窄、副產物難分離等問題，尤其對芳香酯效果差。

通過調節還原劑（BH?-NH?）和催化劑（TiCl?）的化學計量，本文首次在室溫下實現了芳香族和脂肪族羧酸酯的化學選擇性脫氧還原，高效生成醚類化合物。該方法對多種敏感官能團（如硝基、鹵素、烯烴等）具有優異耐受性，并可應用于傳統挑戰性的芳香酸酯的醚化反應。當以BF?-Et?O替代TiCl?作為催化劑時，反應路徑發生改變，酯被還原為醇。通過NMR光譜、氘標記及動力學同位素實驗揭示了反應機理。

反應優化

關鍵試劑：硼烷-氨（BH?-NH?），穩定易得；TiCl?或BF?-Et?O為催化劑。

醚化條件 ：200 mol% TiCl?，2.5當量BH?-NH?，Et?O溶劑，室溫反應2-8小時?；瘜W計量調控，低TiCl?（10 mol%）生成醇，高TiCl?（200 mol%）選擇性生成醚（收率83%）。

還原為醇條件 （BF?-Et?O體系）：1當量BF?-Et?O催化，2當量BH?-NH?，Et?O溶劑，室溫反應生成醇（收率>85%）。

底物普適性

脂肪族酯→醚：含甲氧基（2c）、硝基（2d）、α-溴（2g）等取代基的酯均高效轉化為醚（86–99%收率），α-溴代酯無脫鹵副反應。遠端雙鍵（2q, 2r）保留，內烯（2s）氫化生成飽和醚（95%）。大位阻酯（2h, 2o, 2p）及環狀酯（2ae）適用（82–99%收率）。

芳香族酯→醚： 苯甲酸酯（2t–2w）、含吸電子（2x–2z）或供電子（2aa–2ac）基團的衍生物均成功醚化（75–99%收率）。 雜原子取代（4af, 4ag）及二酯（2ad）適用（43–97%收率）。

酯→醇： BF?-Et?O體系下，脂肪酯（3a–3e）和芳香酯（3t–3ac）均被還原為醇（72–99%收率）。

官能團耐受性高，耐受基團：硝基、鹵素（Cl, Br）、烯烴、炔烴、醚鍵、硫醚、吡啶等。限制基團：醛基優先還原，腈基和酰胺不兼容。

反應機理研究

NMR分析：TiCl?與酯羰基配位（13C NMR位移Δ+6.9 ppm），BF?配位較弱（Δ+0.7 ppm）。

氘標記實驗： 使用BD?-NH?時，醚（4a）和醇（3a）的α-碳氘代率分別為94%和88%，證實羰基為氫硼化位點。

動力學同位素效應（KIE）：逆KIE（kH/kD=0.8），支持氫轉移為決速步。

機理推測：

TiCl?催化路徑（醚形成）：1、TiCl?配位活化酯羰基，BH?-NH?進行氫硼化生成硼配位半縮醛中間體。2、TiCl?促進C–O鍵斷裂，形成鈦氧氯中間體及氧鎓離子中間體。3、進一步氫轉移生成醚。

BF?催化路徑（醇形成）：1、BF?與酯的羰基氧配位，活化羰基（13C NMR顯示羰基碳位移至δ 167.1 ppm）。2、BH?-NH?對羰基進行氫硼化，形成 硼配位半縮醛中間體。3、中間體通過消除烷氧基（R-O?）生成醛（R-CHO）。4、生成的醛被BH?-NH?進一步氫硼化，最終水解為醇。

本文報道了一種基于硼烷-氨（BH?-NH?）的酯脫氧還原新方法，通過調節催化劑（TiCl?或BF?-Et?O）實現產物選擇性調控：TiCl?催化下，酯在室溫下高效轉化為醚；BF?-Et?O則催化生成醇。該方法對脂肪族和芳香族酯均適用，兼容多種敏感官能團（如烯烴、硝基、鹵素等），且操作簡便、條件溫和。機理研究表明，TiCl?通過羰基活化促進脫氧醚化，而BF?則通過醛中間體的氫硼化路徑生成醇。氘標記與動力學實驗為反應機制提供了有力支持。此方法為醚和醇的合成提供了高效、綠色的新策略。