cGAS -STING 通路是機體識別胞質 DNA 并啟動天然免疫反應的重要通路，在抗腫瘤免疫中發揮關鍵作用。盡管 STING 激動劑具較好的治療潛力，但直接激活 STING 仍面臨藥代性質不理想、免疫激活持續時間有限、部分腫瘤響應不足以及系統性炎癥毒副作用等問題。因此，如何在腫瘤局部或腫瘤細胞內選擇性地增強 cGAS -STING 信號，是當前腫瘤免疫治療中的重要問題。

腫瘤細胞異常的營養物質利用、代謝通路重塑和特定代謝物積累，不僅支持其快速增殖，也可能改變核苷酸合成底物供給、線粒體穩態和 DNA 損傷應答等過程。而這些過程與胞質 DNA 的產生及 cGAS -STING 通路激活密切相關。因此，腫瘤代謝狀態可能影響細胞對 cGAS -STING 刺激的響應能力，提示通過 腫瘤特異的 代謝干預調節這一信號通路敏感性， 可能降低外周免疫風暴， 有望 為優化 STING 相關抗腫瘤 免疫 治療提供新思路。

2026 年 6 月 1 日， 復旦大學附屬華山醫院 / 腦科學轉化研究院 / 生物醫學研究院，楊輝/葉丹/毛穎研究 團隊 合作 在 Journal of Clinical Investigation 發表 題為 Aspartate deficiency amplifies cGAS -STING signaling in antitumor immunity 最新研究成果， 首次揭示代謝物天冬氨酸（ Aspartate ）調控線粒體基因組穩態和先天免疫的 分子 機制，為優化腫瘤免疫治療提供 了 全新思路。

首先， 研究者 開展 代謝通路小分子抑制劑篩選 ， 發現氨基轉移酶抑制劑 aminooxyacetic acid （ AOA ）能夠增強 cGAS -STING 通路相關的 I 型干擾素和干擾素刺激基因表達。進一步研究顯示， AOA 主要通過降低細胞內天冬氨酸水平發揮作用。值得注意的是， AOA 或天冬氨酸缺乏本身僅誘導較弱的免疫反應，并不是單獨的強效 STING 激活方式；其主要作用是在外源 DNA 、低劑量 STING 激動劑或放化療誘導的 DNA 損傷信號存在時，進一步放大 cGAS -STING 介導的天然免疫反應。

在具體分子 機制上， AOA 導致天冬氨酸水平下降，限制 CAD （ 嘧啶合成酶 ） 依賴的嘧啶從頭合成，進而引發線粒體 DNA （ mtDNA ）復制壓力，促進 mtDNA 釋放至胞質中。釋放的 mtDNA 與已有的 cGAS -STING 刺激協同作用，誘導 ZBP1 表達并招募 RIPK1/3 ，維持 IRF3 磷 酸化，從而形成持續放大 cGAS -STING 信號的正反饋環路。 過去的研究普遍認為，線粒體 DNA 釋放往往伴隨著細胞凋亡或不可逆損傷。而本研究發現，天冬氨酸缺乏誘導的 mtDNA 釋放并不依賴細胞凋亡，而是一種可逆、受代謝狀態精細調控的過程。

在體內 功能 模型 中， AOA 單獨處理對腫瘤生長的抑制作用有限，但與低劑量 STING 激動劑 cGAMP 聯合使用時，可顯著增強抗腫瘤效果，抑制小鼠腫瘤模型的腫瘤生長并延長小鼠生存。類似地， AOA 也可增強吉西他濱、奧沙利鉑和放療誘導的 cGAS -STING 通路激活，促進 CD8? T 細胞浸潤及功能活化，從而放大放化療介導的抗腫瘤免疫反應。臨床相關性分析進一步顯示，在結直腸癌患者樣本中，天冬氨酸水平與 T 細胞浸潤及 CD8?T 細胞活化狀態呈負相關，提示靶向天冬氨酸 - 嘧啶代謝軸具有潛在轉化意義。

綜上，該研究揭示了“天冬氨酸缺乏—嘧啶合成受限—mtDNA釋放—ZBP1/RIPK1/3—IRF3持續激活—cGAS-STING信號放大”的代謝-免疫調控機制。相比直接進行強烈的全身性STING激活，這一策略有望在增強抗腫瘤免疫效應的同時，減少系統性炎癥反應及相關毒副作用，為開發更安全有效的cGAS-STING相關抗腫瘤免疫增敏策略提供新的思路。

天冬氨酸調控 線粒體穩態與 天然免疫

JCI 同期也配發傅陽心教授的評論，指出天冬氨酸作為 “Metabolic Rheostat” 發揮 DNA 免疫調控的作用。

復旦大學生物醫學研究院 博士生 廖宇恒、腦科學轉化研究院 博士后 王瀚澤 、 博士生 劉桁昕為本文的共同第一作者。復旦大學附屬華山醫院 / 腦科學轉化研究院楊輝 和 毛穎教授，生物醫學研究院葉丹 研究員 為本文的共同通訊作者。 本文在投稿過程中，得到 了復旦大學分時 PI 熊躍教授和西湖大學管坤良教授的幫助， 以及 中國科學院分子細胞科學卓越創新中心吳薇研究員、上海交通大學醫學院附屬新華醫院劉辰瑩研究員和華東理工大學趙玉政教授，復旦大學腦科學研究院 中國科學院分子植物科學卓越創新中心公共技術服務中心徐曉燕 工程師 、 復旦大學上海醫學院公共技術平臺張磊 工程師 、復旦大學代謝與整合生物學研究院儀器平臺喬可工程師 在實驗 平臺、 技術和材料上的 大力 支持。

https://doi.org/10.1172/JCI199716.

楊輝課題組長期致力于神經腫瘤及腫瘤免疫代謝異常研究，聚焦代謝物的非經典信號功能，探索神經元、免疫細胞與腫瘤細胞之間的相互作用機制，以及代謝信號對腫瘤微環境和治療響應的調控作用。課題組依托復旦大學腦科學轉化研究院、華山醫院及國家神經疾病醫學中心，擁有完善的免疫代謝研究體系，建立了單細胞組學、空間組學、 代謝組 學及動物模型等研究平臺。現誠聘博士后 2 – 3 名，歡迎具有神經科學、腫瘤生物學、免疫學、代謝生物學、生物信息學等相關背景的青年學者加入團隊。如果你希望在神經腫瘤交叉前沿開展原創性研究，歡迎加入我們，共同探索腦疾病發生發展的新機制。

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