大量的實驗結果顯示，在經典的阿爾茨海默病（AD）和Tau蛋白病（Tauopathies）模型中，Tau蛋白的過度磷酸化導致其與微管結合能力下降，逐步形成Tau寡聚體和神經原纖維纏結（NFTs），產生神經毒性造成神經元死亡。但是來自阿根廷的一個研究團隊近期發文，提出“Tau磷酸化（p-Tau）是一種適應性生理反應”的假說。

這一假說來自自然界奇妙現象。他們觀察到，在棕熊、刺猬、地松鼠等這些具有冬眠習性的動物腦內，在體溫下降和代謝率驟降的過程中，其神經元內的Tau蛋白會發生高度磷酸化，而在動物蘇醒后的幾小時內，磷酸化的Tau蛋白會迅速去磷酸化，恢復到正常生理狀態。他們還在人類新生兒發育階段發現類似的現象。在胎兒及新生兒早期，腦內存在高水平的p-Tau，隨著神經系統的發育完善，磷酸化逐步減退。

目前，p-Tau研究多數聚集在其與神經退行性疾病癥狀表現的關系，對其起源和生理功能研究尚未完善。正如作者引用Krstic和Knuesel的觀點：如果我們不知道汽車是如何工作的，在車禍現場時，就可能會誤以為安全氣囊會致人死亡。這是對因果關系的一種錯誤解讀。還有研究人員指出，在神經退行性疾病的尸檢大腦中發現Tau蛋白聚集，并不代表聚集物就是死因。因為沒有形成聚集物的細胞已死亡并被清除，讓推理陷入“幸存者偏差”。

Tau蛋白在腦外組織的表達

盡管Tau蛋白及其磷酸化主要發生在大腦中，但是循環系統也會產生Tau蛋白，顯著影響血漿中的Tau濃度。

通過組織結構和單細胞轉錄組分析，研究人員在肺部的氣體交換細胞和普通毛細血管內皮細胞，均檢測到Tau蛋白。基因組研究進一步證實，編碼Tau蛋白的MAPT基因在肺內皮中活躍，并且有助于維持微管的穩定性。

p-Tau的生理功能與可逆化

在冬眠的棕熊和倉鼠的血漿或腦組織中，p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231以及其他表位的磷酸化水平能夠升高3-4倍。但是科研人員沒有觀察到Tau蛋白聚集或微管結合區片段化。當動物體溫恢復正常后，這些飆升的數據在數小時內回歸基線。

同樣，在健康的人類新生兒體內，血漿p-tau 217水平顯著升高，甚至高于AD患者中觀察到的濃度。

不同動物血漿或腦組織中的p-tau 217含量（源自文獻）

研究人員據此認為，Tau磷酸化是大腦可塑性的固有組成部分，只有當這種“可逆的調控能力”喪失時，它才會轉變為病理性適應不良。

在冬眠狀態下，低代謝會誘導可逆性的突觸退縮和p-tau水平升高，保護神經元免受能量應激損傷。而在新生兒體內，p-tau 217水平的升高，則伴隨著突觸發生和神經環路特化的發育過程。

Tau病理：不可逆是關鍵

如果Tau蛋白磷酸化是一種保護性生理功能，那相關疾病又是如何發生的呢？

本文作者提出了一種全新的病理進展模型：在衰老、慢性氧化應激、β-淀粉樣蛋白沉淀或基因突變等多重外源性損傷的持續刺激下，神經元長期處于應激狀態，使原本短期的適應性被“無限期延長”，導致細胞內激酶與磷酸酶的動態平衡被徹底打破。游離的p-Tau發生翻譯后修飾的質變，形成不可逆的寡聚體和不可溶的纖維纏結。

在AD患者中，腦脊液和血漿中Tau微管結合區（MTBR）升高反映了腦內Tau纏結的形成。其水平隨病程進展升高，并與Tau-PET影像信號及患者認知功能下降高度相關，可用于輔助診斷和監測治療效果。

單體形式的Tau磷酸化蛋白可能具有重要的生理功能，而Tau聚集則會隔離這些單體。所以作者認為，AD及其他Tau蛋白病的治療策略不應以單體磷酸化Tau為靶點，而應靶向Tau聚集體，將其解聚并釋放出功能性單體磷酸化Tau，從而恢復Tau蛋白穩態并發揮有益作用。

假說驗證：如何打破工具瓶頸？

驗證“磷酸化Tau蛋白是對生理或副生理的補償性反應”這一假說并不容易。我們要先精準鑒定p-tau 217及其他磷酸化蛋白的生物學來源，還需要確定p-Tau的動態升高是否與突觸結構、微管動力學具備可逆的偶聯關系。

然而，想要將這一顛覆性假說轉化為數據充足的研究成果，我們需要面臨諸多挑戰：如何在體外精準模擬Tau蛋白六種異構體？如何確保突變體蛋白（如P301S、P301L）具有高生物活性？如何確定磷酸化位點能夠解釋分子機制？

高質量的重組蛋白和高特異性的抗體，是滿足這樣研究的基礎選擇。針對Tau蛋白研究的這些痛點，義翹神州（Sino Biological）自主研發并構建了全面的Tau蛋白科研場景解決方案。

1、完整覆蓋Tau蛋白科研試劑

在Tau人類大腦中，由MAPT基因編碼的Tau蛋白存在六種主要異構體。Tau蛋白病與3R/4R比例失調密切相關，這使得它們成為疾病診斷的重要生物標志物。義翹神州以成熟的大腸桿菌表達體系為主，成功開發出6種人類Tau蛋白全部異構體產品。

Tau突變體具有作用雙重機制，是神經退行性疾病模型構建、藥物開發與臨床診斷開發的重要工具。比如，P301S突變（貨號：T08-56GN）增強病理性聚集、種子活性及在神經元間的傳播。P301L（貨號：T08-56FN）可削弱Tau與微管的相互作用，加速神經原纖維纏結。

激酶磷酸化的Tau蛋白是研究磷酸化調控機制及其對神經元影響的重要工具。p-tau217、p-tau181、p-tau231等已被確立為AD診斷標志物。義翹神州已成功開發磷酸化蛋白，歡迎咨詢了解。

2、高特異的磷酸化抗體

在機制驗證與藥物篩選實驗中，如何區分“總Tau”與“特定位點磷酸化Tau”是科研人員最頭疼的難題。

義翹神州開發一系列高特異性的磷酸化抗體產品矩陣（如靶向p-tau 181、p-tau 217、p-tau 231等）。通過將總Tau抗體與磷酸化特異性抗體聯合使用，科研人員可以在復雜的細胞基質中全面、定量地解析Tau的病理特征。抗體經過嚴格的應用場景驗證，適用于ELISA、免疫印跡（WB）等多種類型的免疫學實驗。

參考文獻：

Timothy Daly, Bruno P Imbimbo. Tau Phosphorylation as an Adaptive Physiological Response: Implications for the Therapy of Tauopathies. FASEB J. 2026 doi: 10.1096/fj.202503803R