上海
放射治療是肺癌重要治療手段之一，但放療抵抗常導(dǎo)致治療失敗、腫瘤復(fù)發(fā)和不良預(yù)后 等 ，其分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步探明 。近日，南昌大學(xué) 第三附屬醫(yī)院聯(lián)合中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院和重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等 科研團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得 研究成果 ，相關(guān)研究成果以 An HDAC4-specific PROTAC degrader achieves radiation sensitization by enhancing ferroptosis in lung cancer 為題發(fā)表于 Nature Communications 。
蛋白 翻譯后修飾如何調(diào)控 鐵死亡 以影響放療反應(yīng)， 有待進(jìn)一步研究 。 研究團(tuán)隊(duì) 運(yùn)用 高通量篩選技術(shù) ，成功鑒定出 HDAC4 是 介 導(dǎo) 肺癌 放療抵抗的關(guān)鍵調(diào)控因子。 機(jī)制研究顯示 ， HDAC4 主要通過(guò)其 E3 SUMO 連接酶活性發(fā)揮作用 ，即 它對(duì)甲基化 CpG 結(jié)合域蛋白 1 （ MBD1 ）進(jìn)行 SUMO 化修飾，阻止 MBD1 的 泛素化 降解，從而穩(wěn)定 MBD1 蛋白。穩(wěn)定的 MBD1 隨后結(jié)合到 TP53 和 CYP1A1 基因啟動(dòng)子的 CpG 島區(qū)域，抑制其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少脂質(zhì)活性氧的生成并抑制鐵死亡，最終導(dǎo)致放療抵抗。基于這一機(jī)制，團(tuán)隊(duì)以 T asquinimod 為靶頭，設(shè)計(jì)并合成了 PROTAC 降解劑 TP1 。 TP1 通過(guò)招募 CRBN E3 泛素連接酶 ，特異性誘導(dǎo) HDAC4 經(jīng)泛素 - 蛋白酶 體途徑 降解。在肺癌類器官 等 模型中， TP1 相比 T asquinimod 展現(xiàn)出更強(qiáng)的放療增敏效果和促鐵死亡作用 。
該研究揭示了HDAC4通過(guò)其SUMO化活性促進(jìn)放療抵抗的機(jī)制，并展示了靶向HDAC4的PROTAC作為放療增敏劑的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
南昌大學(xué) 程春 、孫龍華、 楊家學(xué)，張帆 和 江西省腫瘤醫(yī)院劉志良 為論文的共同第一作者。南昌大學(xué) 第三附屬醫(yī)院 桑毅、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院胡開(kāi)順教授及重慶大學(xué) 附屬腫瘤醫(yī)院 向廷秀教授為本文的共同通訊作者。
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73682-0
制版人： 十一
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