2024年10月，全球首款CLDN-18.2特異性單克隆抗體佐妥昔單抗（zolbetuximab）獲美國FDA批準，用于晚期胃癌臨床治療。這一里程碑事件，標志著緊密連接蛋白（Claudin）靶點正式從基礎科研落地臨床，成為繼PD-1/PD-L1、HER2之后，實體瘤靶向治療領域最具增長潛力的全新核心賽道。

本文依托《Nature Reviews Drug Discovery》2026年最新重磅綜述，全面梳理Claudin靶向抗腫瘤療法的全球研發格局、主流技術管線、核心臨床突破、現存行業痛點及未來發展趨勢，為生物醫藥從業者、研發人員及產業投資者提供專業、系統的行業全景解讀。

一、Claudin：細胞間的 “守門員” 與癌癥新靶點

緊密連接是上皮組織細胞間關鍵的連接結構，核心作用為封閉細胞間隙、維持組織屏障完整性、穩固細胞極性，是人體上皮組織穩態的重要保障。Claudin蛋白家族是構成緊密連接的核心功能蛋白，人類共鑒定出27個家族亞型，各亞型具備嚴格的組織特異性表達特征，生理功能差異化顯著。

圖1 | 緊密連接的分子結構

所有Claudin蛋白均為四次跨膜結構，含兩個關鍵胞外環（ECL1、ECL2），其中ECL1是抗體、小分子藥物等靶向分子的核心結合位點，也是藥物研發的關鍵結構基礎。依據生理功能差異，27種人類Claudin蛋白可劃分為四大類別：自主屏障型、屏障-通道復合型、非自主屏障型、酸增強屏障型，不同分型決定了其在正常組織與腫瘤組織中的差異化作用。

圖2 | Claudin 家族的功能分類

圖3 | Claudin 蛋白的三維結構與組裝模式

腫瘤發生發展過程中，Claudin蛋白會出現表達異常、定位偏移等紊亂現象，直接破壞緊密連接結構、喪失細胞極性，大幅提升腫瘤細胞的侵襲、遷移與轉移能力。在眾多亞型中，CLDN-18.2與CLDN-6憑借極致的組織特異性、腫瘤高表達特性，成為目前臨床轉化價值最高的兩大Claudin靶點：

• CLDN-18.2：正常生理狀態下僅特異性表達于分化的胃黏膜上皮細胞，全身其他正常組織幾乎無表達；但在胃癌、胰腺癌、食管癌等多種實體瘤中特異性高表達，具備極佳的治療窗口。

• CLDN-6：僅在人體胚胎發育階段高表達，健康成體組織基本沉默；在卵巢癌、肺癌、生殖細胞腫瘤等多種惡性腫瘤中異常激活、高頻表達，是潛力巨大的泛實體瘤靶點。

在整個Claudin蛋白家族中，CLDN-18.2研發進度最快、技術管線最豐富、臨床證據最成熟，是當前全球實體瘤靶向賽道的熱門靶點。目前全球超50款CLDN-18.2靶向藥物進入臨床階段，覆蓋單克隆抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）、雙特異性抗體、CAR-T細胞療法、mRNA藥物等多元化技術路徑。

圖4 | 靶向 CLDN-18.2 的各類治療

1. 單克隆抗體：首個獲批的治療類別

• 佐妥昔單抗：全球首款獲批上市的CLDN-18.2靶向單抗，具有里程碑意義。兩項重磅III期臨床研究（SPOTLIGHT、GLOW）數據證實，該藥聯合化療，可將CLDN-18.2陽性、HER2陰性晚期胃癌患者的死亡風險降低25%，患者中位總生存期延長至18.4個月，顯著改善晚期患者生存預后。

• 奧賽妥珠單抗（TST001）：國產高親和力人源化CLDN-18.2單抗，通過去巖藻糖基化修飾強化ADCC抗腫瘤效應。I/IIa期臨床數據顯示，其聯合納武利尤單抗+CAPOX方案一線治療晚期胃癌，客觀緩解率（ORR）達68%，中位無進展生存期可達12.6個月，一線療效表現優異。

• CMG901（AZD0901）：經典CLDN-18.2 ADC藥物，由人源化靶向單抗偶聯MMAE毒素，藥物抗體比（DAR）為4，結構穩定、抗腫瘤活性強。I期臨床數據顯示，針對多線經治晚期胃癌患者，藥物客觀緩解率（ORR）為29%，疾病控制率（DCR）65%，目前已推進至III期關鍵性臨床階段。

• IBI343：差異化設計的新一代CLDN-18.2 ADC，采用定點糖偶聯技術連接拓撲異構酶I抑制劑依喜替康，同時創新引入Fc沉默技術，大幅降低傳統靶向藥物的胃腸道毒副作用。I期臨床數據亮眼，多線經治患者ORR達29%，疾病控制率（DCR）高達90.3%，目前III期臨床試驗正在有序推進。

• IBI389（CLDN-18.2×CD3）：雙特異性T細胞銜接器，可精準橋接腫瘤細胞與T細胞，激活特異性抗腫瘤免疫。臨床數據顯示，其治療晚期胃癌患者ORR為30.8%，針對難治性胰腺癌患者也實現30.4%的ORR，對多類難治實體瘤具備治療潛力。

• CT041：全球臨床進度領先的CLDN-18.2 CAR-T細胞療法。II期臨床數據顯示，針對多線治療失敗的晚期胃癌患者，其中位總生存期可達7.92個月，顯著優于傳統化療的5.49個月。治療安全性整體可控，所有細胞因子釋放綜合征（CRS）均為1-2級，無重度不良反應。

繼CLDN-18.2之后，CLDN-6是Claudin家族最具產業化潛力的下一代明星靶點。該靶點嚴格沉默于健康成體組織，僅在胚胎源性惡性腫瘤中異常高表達，脫靶風險極低，是極具開發價值的泛實體瘤治療靶點。

目前全球多款CLDN-6靶向藥物進入臨床階段，其中ADC、mRNA創新療法展現出優異的抗腫瘤療效與安全性，成為賽道核心研發方向：

• TORL-1-23（Ixotatug vedotin）：靶向CLDN-6的創新ADC藥物。I期臨床針對鉑耐藥難治性卵巢癌患者，2.4mg/kg劑量組ORR達50%，3.0mg/kg劑量組ORR為42%，抗腫瘤療效突出，現已進入II期臨床拓展適應癥。

• BNT142：前沿mRNA創新療法，通過LNP脂質納米顆粒包裹CLDN-6×CD3雙特異性抗體編碼mRNA，可在人體體內原位合成治療性抗體。臨床前研究證實，該療法可實現腫瘤完全消退，且無明顯毒副作用，目前處于I/II期臨床研究階段。

• BNT211：CLDN-6 CAR-T聯合RNA疫苗（CARVac）的創新細胞免疫療法。I期臨床數據顯示，其治療生殖細胞腫瘤患者ORR達57%，針對難治性卵巢癌也可實現29%的ORR，為耐藥性腫瘤患者提供全新治療選擇。

CLDN-18.2靶向療法的臨床落地，有效破解了部分難治性胃癌的治療困境。其中彌漫型、硬癌型胃癌惡性程度高、預后極差，普遍對HER2靶向藥、PD-1免疫抑制劑不敏感，臨床治療手段匱乏。數據顯示，34.6%的硬癌型胃癌患者為CLDN-18.2陽性，可從CLDN-18.2靶向治療中顯著獲益。

從產業層面來看，Claudin靶點的成功落地具有顛覆性意義。不同于傳統致癌驅動靶點，Claudin屬于非致癌驅動因子，其治療價值依托于腫瘤特異性膜表達、高組織可及性，而非抑制腫瘤增殖信號。這一創新研發思路，極大拓寬了抗腫瘤靶點的篩選邊界，為后續實體瘤新藥研發提供了全新范式。

五、三大核心挑戰待突破

盡管Claudin靶向抗腫瘤賽道已實現突破性進展，多款藥物進入臨床后期，但行業整體仍存在三大核心瓶頸，制約療法規模化落地：

1.胃腸道毒性風險：由于CLDN-18.2少量表達于正常胃黏膜上皮細胞，靶向藥物干預后易引發惡心、嘔吐、胃炎等胃腸道不良反應。目前臨床可通過福沙匹坦等止吐藥物對癥控制，而IBI343等新一代藥物通過結構優化、Fc沉默技術，已實現毒性顯著降低，為安全性優化提供了新方向。

2.家族亞型交叉反應：Claudin各亞型胞外環氨基酸序列高度同源，研發的靶向抗體易出現非特異性結合，引發脫靶毒性。以早期CLDN-6靶向抗體IMAB027為例，其可與正常組織表達的CLDN-9發生交叉結合，存在潛在安全隱患，對藥物特異性設計提出極高要求。

3.伴隨診斷標準化缺失：目前全球僅Ventana CLDN18（43-14A）RxDx免疫組化檢測為佐妥昔單抗獲批配套診斷方案，陽性判定標準為≥75%腫瘤細胞中強膜表達。該檢測高度依賴病理人工判讀，存在一定主觀差異，且暫無統一的泛癌種檢測標準，制約靶點精準治療普及。

六、未來展望

佐妥昔單抗的獲批，正式確立了Claudin蛋白家族作為新型實體瘤治療靶點的核心地位。未來，該賽道將圍繞技術優化、療效升級、安全提質、標準完善四大維度持續突破，核心發展方向如下：

• 研發高特異性Claudin靶向分子，規避家族亞型交叉反應，徹底降低脫靶毒性；

• 持續優化藥物分子結構、偶聯體系與給藥方案，平衡療效與安全性；

• 搭建標準化、精準化的靶點伴隨診斷體系，統一臨床判讀標準；

• 深化聯合治療探索，推進靶向藥物與化療、免疫檢查點抑制劑的協同聯用方案；

• 挖掘更多Claudin家族功能性亞型，拓展靶點邊界與適應癥范圍。

伴隨結構生物學、抗體工程、細胞治療與mRNA技術的迭代升級，Claudin靶向療法將在未來3-5年迎來集中爆發，補齊實體瘤難治、耐藥的治療短板，成為抗腫瘤治療的重要支柱，為廣大晚期、難治性腫瘤患者帶來全新生存希望。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入

抗體微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。