新冠疫苗的成功讓 mRNA 技術(shù)從實驗室走向全球，成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具顛覆性的平臺之一。但這只是 mRNA 1.0 時代的序幕。近日，Moderna 聯(lián)合創(chuàng)始人 Kenneth Chien 團(tuán)隊在頂刊發(fā)表綜述，系統(tǒng)梳理了 mRNA 技術(shù)從疫苗向治療藥物轉(zhuǎn)型的十年臨床經(jīng)驗，明確了制約行業(yè)發(fā)展的核心瓶頸，并提出了mRNA 2.0 時代的技術(shù)路線圖。本文將以疫苗研發(fā)專家的視角，為你拆解這篇里程碑式綜述的核心要點。

一、mRNA 1.0：奠定基礎(chǔ)，但遠(yuǎn)未釋放全部潛力

mRNA 1.0 時代的核心突破是解決了兩個致命問題：mRNA 的免疫原性和體內(nèi)遞送效率。Karikó 與 Weissman 發(fā)現(xiàn)的核苷化學(xué)修飾技術(shù)，讓人工合成 mRNA 能夠躲避機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的識別；而以可電離脂質(zhì)為核心的脂質(zhì)納米粒（LNP）遞送系統(tǒng)，則實現(xiàn)了 mRNA 的胞內(nèi)遞送與內(nèi)涵體逃逸。這兩項技術(shù)共同催生了輝瑞、莫德納新冠疫苗的全球成功。

圖1 mRNA 藥物核心基礎(chǔ)架構(gòu)

但 1.0 時代的 mRNA 技術(shù)仍存在顯著局限：絕大多數(shù) LNP 天然富集于肝臟，難以靶向心、腎、肺、肌肉等肝外器官；反復(fù)給藥會誘發(fā)免疫反應(yīng)，抑制蛋白表達(dá)；mRNA 瞬時表達(dá)的特性，無法滿足慢性病長期治療的需求。這些瓶頸正是 mRNA 從 “疫苗平臺” 升級為 “通用治療平臺” 必須跨越的障礙。

表1 mRNA 療法現(xiàn)存核心挑戰(zhàn)與解決方案

二、六大核心賽道：臨床數(shù)據(jù)驗證 mRNA 治療的變革潛力

過去十年，全球藥企已在六大治療方向推進(jìn) mRNA 藥物的臨床開發(fā)，多項突破性數(shù)據(jù)證明了該平臺的普適性。

1. 分泌蛋白療法：局部表達(dá)，旁分泌起效

通過 mRNA 在病灶原位表達(dá)分泌型生長因子，利用旁分泌作用修復(fù)受損組織，是最早進(jìn)入臨床的非疫苗 mRNA 方向。代表產(chǎn)品 AZD8601（VEGFA mRNA）在糖尿病患者中證實了皮下注射可劑量依賴性改善血管功能；在心衰患者的 Ⅱ 期試驗中，直接心肌注射裸 mRNA 實現(xiàn)了心功能改善趨勢，首次證明了 mRNA 在心血管疾病中的治療潛力。

圖 2 mRNA 編碼型分泌蛋白療法（VEGFA）

2. 編碼抗體藥物：讓人體成為 “抗體工廠”

摒棄傳統(tǒng)重組抗體的體外生產(chǎn)純化流程，靜脈注射 LNP-mRNA 后，人體肝細(xì)胞可原位合成單克隆或雙特異性抗體。BioNTech 的 BNT142（CLDN6×CD3 雙抗）在卵巢癌患者中顯示出顯著抗腫瘤活性，為對免疫檢查點抑制劑耐藥的實體瘤提供了全新方案。

3. 酶替代療法：攻克罕見病的新希望

傳統(tǒng)酶替代療法難以靶向線粒體，且需終身反復(fù)輸注；AAV 基因療法則存在預(yù)存抗體、載體免疫等問題。mRNA 酶替代療法可實現(xiàn)多亞基酶共表達(dá)與線粒體靶向，按需重復(fù)給藥。莫德納的 mRNA-3927 在丙酸血癥患者中實現(xiàn)了 70% 的代謝危象風(fēng)險降低，首次在臨床上驗證了該技術(shù)路線的可行性。

圖 3 mRNA 介導(dǎo)的酶替代療法（丙酸血癥）

4. 個性化腫瘤疫苗：商業(yè)化最快的治療賽道

依托腫瘤測序篩選患者獨有新抗原，制備個性化 mRNA 疫苗激活特異性 T 細(xì)胞，是目前 mRNA 治療領(lǐng)域商業(yè)化進(jìn)展最快的方向。莫德納與默克合作的 Intismeran Autogene 在黑色素瘤患者中實現(xiàn)了 49% 的 5 年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低，已進(jìn)入 Ⅲ 期臨床；BioNTech 的胰腺癌新抗原疫苗則在低突變負(fù)荷腫瘤中取得突破，應(yīng)答患者 3 年復(fù)發(fā)率顯著下降。

圖4 個性化 mRNA 腫瘤免疫療法

5. 基因組編輯：單次給藥，終身治愈

mRNA 瞬時表達(dá)編輯蛋白的特性，完美契合 “一次給藥完成永久基因修飾” 的需求，規(guī)避了 AAV 持續(xù)表達(dá)帶來的脫靶風(fēng)險。Intellia 的 NTLA-2001（TTR 基因敲除）單次給藥可使血清致病蛋白下降 87%，已進(jìn)入 Ⅲ 期臨床；Verve 的 VERVE-102（PCSK9 堿基編輯）則實現(xiàn)了 LDL-C 的持久降低，為心血管疾病提供了 “一次治愈” 的可能。

圖5 基于 mRNA 的基因組編輯技術(shù)

6. 免疫細(xì)胞重編程：體內(nèi)生成 CAR-T 成為可能

mRNA 介導(dǎo)的 CAR-T 細(xì)胞療法無需基因組整合，副作用更低，且可省去傳統(tǒng) CAR-T 的清髓預(yù)處理。Cartesian 的 Descartes-08 在重癥肌無力患者中實現(xiàn)了 83% 的 12 個月臨床有效率，已啟動 Ⅲ 期臨床。更具顛覆性的是，體內(nèi)原位 CAR-T 技術(shù)已在動物模型中取得突破：通過靶向 T 細(xì)胞的 LNP，可在體內(nèi)直接生成功能性 CAR-T 細(xì)胞，無需體外細(xì)胞分離與擴(kuò)增。

圖6 逆轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的基因組安全位點整合技術(shù)

圖7 體內(nèi)原位重編程生成 CAR-T 細(xì)胞

三、mRNA 2.0 核心技術(shù)：突破瓶頸的關(guān)鍵

綜述明確指出，mRNA 2.0 時代的核心突破將集中在mRNA 分子全模塊定制和肝外精準(zhǔn)靶向遞送兩大方向。

1. mRNA 分子多元化優(yōu)化

為解決瞬時表達(dá)的問題，行業(yè)正在開發(fā)環(huán)狀 RNA、自擴(kuò)增 RNA（saRNA）和多聚 A 尾修飾技術(shù)，可將蛋白表達(dá)時長從數(shù)天延長至數(shù)周。全球首款環(huán)狀 RNA 藥物 RXRG001 已進(jìn)入 Ⅰ/Ⅱ 期臨床。同時，生成式 AI 正在全面賦能 mRNA 設(shè)計，從 UTR 序列、密碼子優(yōu)化到 LNP 脂質(zhì)結(jié)構(gòu)篩選，AI 已成為加速研發(fā)的核心工具。

專欄 1 延長 mRNA 蛋白表達(dá)時長的三大核心技術(shù)

• 環(huán)狀 RNA：環(huán)狀構(gòu)型抵抗外切酶降解，穩(wěn)定性遠(yuǎn)優(yōu)于線性 mRNA

• 自擴(kuò)增 RNA：自帶復(fù)制酶，極低劑量即可實現(xiàn)高水平蛋白表達(dá)

• 多聚 A 尾修飾：串聯(lián)多條 poly (A) 尾，可將蛋白表達(dá)延長至 14 天

這是 mRNA 2.0 時代最關(guān)鍵的瓶頸。目前，SORT 脂質(zhì)改造、配體 / 抗體偶聯(lián) LNP、霧化吸入、口服 mRNA 膠囊等技術(shù)正在快速推進(jìn)。其中，霧化吸入給藥已在囊性纖維化、哮喘等肺部疾病中進(jìn)入臨床；納米條形碼結(jié)合單細(xì)胞測序技術(shù)，則為高通量篩選骨髓、造血干細(xì)胞等靶向 LNP 提供了全新手段。

四、總結(jié)與展望

mRNA 技術(shù)已經(jīng)完成了從 “基礎(chǔ)科學(xué)” 到 “臨床驗證” 的跨越。1.0 時代的新冠疫苗證明了該平臺的安全性與可擴(kuò)展性；而 2.0 時代的核心任務(wù)，是突破肝臟靶向的局限，實現(xiàn)心、腎、肺、腦等器官的精準(zhǔn)遞送。

正如綜述所言，“mRNA 2.0 的顛覆性價值，將由靶向遞送技術(shù)定義”。未來 5 年，隨著新一代 LNP 的成熟，mRNA 療法有望覆蓋從罕見病到常見病的廣闊領(lǐng)域，真正成為繼小分子、抗體、基因療法之后的第四代藥物平臺。作為疫苗研發(fā)從業(yè)者，我們有幸見證并參與這場生物醫(yī)藥的革命，也期待 mRNA 技術(shù)能為更多患者帶來治愈的希望。

識別微信二維碼，添加生物制品圈小編，符合條件者即可加入

生物制品微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進(jìn)行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。